单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,临床药理研究,总述,临床药理研究,临床药理研究是在人体进行的新药安全性与疗效的评价，是指任何在人体,(,患者或健康志愿者,),进行的新药系统性研究，以证实或揭示试验用药的作用及不良反应等的研究，目的是确定试验用药的疗效与安全性。,第一节 临床试验概述,临床试验包括新药的,0,，,I,，,II,，,III,，期临床试验，主要目的是确定新药的安全有效性，为国家食品药品监督管理局批准新药生产提供科学依据。新药的临床试验必须遵守药物临床试验质量管理规范（,GCP,）原则，必须有科学的设计和严格的质量控制，以保证新药临床实验的合理性，科学性和可靠性。,（一）,0,期临床试验,FDA,于,2006,年,1,月发布了,“,探索性,IND,研究,”,的指导原则，提出在进行传统的,I,期临床试验前，开展小规模人体,“,微剂量,”,试验，这种,“,微剂量,”,试验即,0,期临床试验。,0,期临床试验的研究方法通常采用少量受试者进行单剂量或者不超过,7,天的多剂量给药的研究。,优势及不足,优势：,0,期临床试验研究剂量很低，受试者数量少，给药时间短，可能带来的临床试验风险较常规的,I,期试验更小。,不足：由于,0,期试验采用的剂量不产生临床药理作用，因此，在研究中不能获得安全性和耐受性数据，尤其不能确定人体最大耐受剂量，也不能获得药物的治疗信息。,（二）,I,期临床试验,研究目的及方法：,试验目的在于了解剂量反应与毒性。进行初步的安全性评价，研究人体对新药的耐受性及药动学，以提供初步的给药方案。受试对象一般为健康志愿者，在特殊情况下也选择患者作为受试对象。方法为开放，基线对照，随机和盲法。一般受试例数为,20-30,例。,I,期临床试验的内容,:(1),耐受性试验：,在经过详细的动物试验研究的基础上，观察人体对该药的耐受程度，也就是找出人体对新药的最大耐受性及其产生的不良反应，是人体的安全性试验，为,II,期临床试验时用药剂量提供重要科学研究。,（,2,）人体药动学研究：,人体药动学研究的目的是通过研究新药的吸收，分布，代谢及排泄的规律，为,II,期临床试验用药方案的订制提供科学依据。,（三）,II,期临床试验,II,期临床试验是随机对盲目对照临床试验，对新药有效性及安全性做出初步评价，推荐临床给药剂量,II,期临床试验研究目的及方法：,II,期临床试验主要目的是确定试验新药是否安全有效，与对照组比较有多大的治疗价值，通过试验确定适应证，找出最佳的治疗方案包括治疗剂量，给药途径与方法，每日给药次数等，对其有何不良反应及危险性做出评价并提供治疗方法。,（四）,III,期临床试验,III,期临床试验是扩大的中心临床试验，进一步评价新药的有效性和安全性，也是治疗作用的确证阶段。,III,期临床试验的研究方法：试验组例数一般不低于,300,例，对照组与治疗组的比例不低于,1:3,，具体例数应符合统计学要求。可根据本期试验的目的调整选择受试者的标准，适当扩大特殊受试人群，进一步考察不同对象所需剂量及其依从性。,（五）,期临床试验,期临床试验即上市后临床试验，又称上市后监察，是新药上市后由申办者自主进行的应用研究阶段。,期临床试验是新药临床试验的继续，是新药临床试验的最后阶段，是针对某个具体的新药来进行的。,期临床试验的目的是在更广泛，更长期的实际应用中继续考察疗效及不良反应，特别是罕见的不良反应；评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系；改进给药剂量等。并根据进一步了解的疗效，适应症与不良反应情况，指导临床合理给药。,期临床试验一般可不设对照组，但应在多家医院进行，观察例数通常不少于,2000,例。本期试验应注意考察不良反应，禁忌症，长期疗效和使用时的注意事项，以便及时发现可能存在的远期副作用，并估计远期疗效。此外，还应进一步考察对患者的经济与生活质量的影响。,第二节,试验设计与研究实施,临床药理研究,临床试验方案设计需遵循以下基本原则与指导原则：,1,赫尔辛基宣言。,2,我国,GCP,指导原则。我国目前施行的药物临床试验质量管理规范于,2003,年,9,月,1,日发布施行。,3ICH-GCP,指导原则。进行国外一类新药,(,特别是,ICH,成员国的一类新药,),临床试验时，除执行我国各项指导原则与法规要求外，尚需符合,ICH-GCP,要求。,一、,0,期临床试验设计,临床药理研究,活性化合物在完成临床前试验后，研制者使用微剂量在少量人群进行药物试验以收集必要的有关药物安全及药动学的实验数据。,二、,I,期临床实验设计,（一）,I,期临床试验方案设计,I,期临床试验方案应包括依次进行的三部分，即单次给药耐受性实验方案、单次,给药药动学实验方案、连续给药药动学实验方案。,（二）,I,期临床试验设计方法,1.,耐受性试验,2.,人体药动学研究,新药,I,期临床试验的药动学研究内容包括：单次给药药动学研究、多次给药药动学研究、进食对口服药物药动学影响研究和体内外药物血浆蛋白结合率的研究。,三、,II,期临床试验设计,临床药理研究,（一）,II,期临床试验方案设计要求,1.,II,期临床试验方案设计中伦理方面考虑,2.,II,期临床试验方案设计中科技方面考虑,（二）,II,期临床试验设计方法,1.,对照试验,在新药临床试验中必须设对照组，对照试验用于比较两组患者的治疗结果。一组用研究的新药，另一组用已知有效的药物，或称为标准药物作为阳性对照，或者用无药理效应的安慰剂作为阴性对照，其他条件都相似。,2.,随机化设计,为使试验对象被均匀地分配到各试验组去，不受研究者主观意志或客观条件的影响，排除分配误差，对照试验中的各组病例的分配必须实行随机化。,3.,盲目试验,在目前的随机对照试验中，普遍采用盲法试验，即不让医师和患者知道每一个具体的受试者接受的是试验药物还是对照药物。,4.,安慰剂,安慰剂是把没有药理活性的物质如乳糖、淀粉等，用来作为临床对照试验中的阴性对照，很多情况下都选用标准药物作阳性对照。,临床药理研究,III,期临床试验按照,CFDA2007,年发布施行的药品注册管理办法中规定在新药申报生产前完成。在,II,期临床试验之后，紧接着进行,III,期临床试验。,III,期临床试验可以不设盲进行随机对照开放试验。某些药物类别，如心脑血管疾病药物往往既有近期试验目的如观察一定试验期内对血压血脂的影响，还有长期的试验目的如比较长期治疗后疾病的死亡率或严重并发症的发生率，则,III,期临床试验就不单是扩大,II,期临床试验的病例数，还应根据长期试验的目的和要求进行详细的设计，并做出周密的安排，才能获得科学的结论。,四、,III,期临床试验方案设计要求,五、,IV,期临床试验方案设计要点,1.IV,期临床试验为上市后开放试验，不要求设对照组，但也不排除根据需要对某些适应证或某些试验对象进行小样本随机对照试验。,2.IV,期临床试验病例数按,CFDA,规定，要求,2000,例。,3.IV,期临床试验虽为开放试验，但有关病例入选标准、排除标准、退出标准、疗效评价标准、不良反应评价标准、判定疗效与不良反应的各项观察指标等都可参考,II,期临床试验的设计要求。,一临床试验研究报告的书写,临床试验报告的格式与内容是国际人用药注册技术协调会议,(ICH,）指导中,E3,的内容。,ICH,指导全面地包括了统计工作的报告，亦适当结合了一些临床及其他资料,。,在临床试验的设计阶段，分析方法的主要特点必须在研究方案中确定。,二,.,临床试验研究的评价,评价临床试验研究科研设计的质量，是指按照该临床研究科研设计方案（是否为随机对照研究、是否采取双盲等）、执行（测量指标的标准化、主观测量指标的观察一致性、患者的依从性等）、分析（统计分析的方法是否正确）、结论推导在多大程度上能够保证研究结果的真实性和可靠性。,临床试验的安全性评价分为两个部分：,1.,确认和评估临床试验（对照或非对照）中报告的不良事件重要性；,2.,评价申请人对安全性评价的充分性。,第三节,研究报告及其评价,（一）临床试验研究的评价范围,在临床研究的早期阶段，这类评价带有探索性，仅注意毒性的表达方式；在较后阶段，则是在大样本对象中更全面地确定药物的安全性特征。后期的对照临床试验是以一种无偏倚的方式揭示任何新的不良反应的重要手段。,（二）变量选择和数据收集,在开始进行评价前，应当确定和收集所有可以用于评价的资料，这些资料包括：申请人的综述,/,安全性分析综合资料（,ISS,）、,NDA/BLA,申报资料中的不良事件、出现严重不良事件或因不良事件退出患者的病例报告表（,CRF,s,）。,（三）临床试验研究质量评价工具分类,临床试验质量评价工具一般分为两种，一种是评价量表（,scale,）,另一种是评价清单（,check-list,），通常两者统称为评价表。,(,四）评价的受试者和数据报告,尽可能全面地从受试者中收集安全性变量，包括不良事件的种类、严重程度、开始时间和持续时间、以及处理方法和事件的预后。评价时要注意所有的安全性变量。,（五）,药品安全性评价现状,目前的生物统计学原则要求应在,3,个水平上对安全性数据进行分析。,目前新药的安全性评价有点仅分析一些方面，没有考虑周全；有点是安全性评价各个方面都进行了分析，但是用的统计分析方法不恰当；有的是安全性评价过多的描述而缺少统计分析结果。,药物临床试验质量管理规范（,good clinical practice,GCP,）是一套有关实施药物临床试验全过程的标准规定。其中也包括参入临床试验各方的责任以及临床试验的方案设计、组织实施、监察稽查、记录分析、总结报告和质量保证等技术规范。实施,GCP,旨在充分保护受试者的权益和安全，保证临床试验过程科学规范及试验结果准确可靠。,为保证所得到的数据真实可靠、处理正确，是整个临床试验达到科学基础上的可靠性，对新药临床试验的每一个阶段均应进行相应的质量控制。为此，,CFDA,在,GCP,条文中突出新药临床试验质量保证的重要性，其中明确强调临床试验中任何一项工作都应有相应的标准操作规程（,SOP,），以保证临床试验的质量控制和质量保证系统的实施。,第四节,临床试验管理规范,与发达国家相比，中国开展临床试验的历史相对较短，条件相对还不太好，熟悉,GCP,并有实际经验的人员（研究者、检查员）不够多，执行的严格程度与质控还不够好，数据收集和处理方法不够先进，生物统计人才少，技术指导原则也有待更新。中国作为一个具有潜力的临床试验基地，正越来越受到注意，相信在不久的将来在国际新药开发中会做出其应有的贡献。,一、新药临床试验实施,GCP,的现状,药物临床试验的研究者，直接面对受试对象（健康志愿者及患者），承担执行临床试验方案的具体任务，研究者有责任观察收集药物使用后的效应，还承担着保障用药安全和医疗服务的责任。研究着工作的主动性以及对工作质量的重视程度，直接关系着药物临床试验的质量和速度。,研究者有责任接受由申办者派遣的监视员的访视和药品监督部门的稽查或视察；有责任在实验结束时，撰写临床实验总结报告，若试验因故中途停止，也必须及时向药品监督管理部门书写书面报告并说明原因。,二、,GCP,研究者的职责,三,、,药物临床试验方案,完整的药物临床试验方案包括：试验的题目和立题依据，试验的背景和目的，试验的场所，申办者及主要研究者的姓名及资格，试验设计类型，试验用药方案，临床和实验室检查项目及测量步骤，保证受试者用药依从性的措施，中止和撤销临床试验的标准以及结束临床试验的规定，疗效评定标准，病例报告表等资料的保存，盲法试验中密码的建立、保存和揭盲规定，实验结果的评定方法及工作进度等。,临床试验的各类文件，包括临床试验方案、批准文件、伦理委员会批文、病例记录表及数据统计资料以及临床试验分报告及总结报告，均应归档保存，以便核实。,四、临床试验记录,药物临床试验过程中所产生的各类数据是临床试验的核心内容，是评价药物临床有效性和安全性的科学依据。,五,、数据管理与统计