,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,头孢哌酮,/,舒巴坦在医院获得性肺炎治疗中的作用,头孢哌酮/舒巴坦在医院获得性肺炎治疗中的作用,1,医院获得性肺炎的定义,(,Hospital acquired pneumonia,HAP,或,Nosocomial pneumonia,NP,）,指患者入院时不存在，也不处于感染的潜伏期，而在入院,48,小时后发生的肺炎,医院获得性肺炎的定义 (Hospital acquired,2,2005,年,ATS/IDSA,指南,医院获得性肺炎的范围,医院获得性肺炎,（,Hospital acquired-pneumonia,HAP）,呼吸机相关性肺炎,（,Ventilator-associated pneumonia,VAP,）,健康护理相关性肺炎,（,Healthcare-associated pneumonia,HCAP,）,2005年ATS/IDSA指南 医院获得性肺炎,3,HAP,的流行状况,（,1,）,美国的流行病学资料,HAP,居院内感染性疾病的第二位,约每,1000,名住院患者中有,5,10,例发生,HAP,机械通气的患者，,HAP,的发生率可增加,6,20,倍,ICU,中，,25,的感染患者发生,HAP,，,90,的,HAP,发生在机械通气期间,HAP的流行状况（1）美国的流行病学资料,4,HAP,的流行状况,（,2,）,HAP,死亡率较高，,与,HAP,相关的死亡率高达,33,50,多数,HAP,为多重耐药菌（,MDR）,感染,主要病原体为铜绿假单胞菌和不动杆菌,HAP的流行状况（2）HAP死亡率较高，与HAP相关的死亡率,5,HAP,的病原体,（1）,国外研究资料,主要为细菌,包括需氧革兰阴性杆菌：铜绿假单胞菌、大肠埃希氏杆菌、肺炎克雷伯杆菌和不动杆菌等,革兰阳性球菌，如葡萄球菌，特别是耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌（,MRSA,）,在逐年增多，葡萄球菌所致,ICU,感染中超过,50,是,MRSA,，,主要发生在糖尿病患者、头部创伤患者以及,ICU,的住院患者,厌氧菌感染所致,HAP,在机械通气患者中罕见,病毒与真菌,发生在免疫功能损害的人群，例如器官移植后、,HIV,感染者以及糖尿病、潜在肺病和终末期肾脏疾病患者,HAP的病原体（1）国外研究资料,6,HAP,的病原体,（2）,我国医院内病原菌耐药监测,（,Nosocomial pathogens resistance surveillance,NPRS,）,从,1994,年到,2002,年的,8,年间，共分离到,12821,株革兰氏阴性杆菌,最常见的是：铜绿假单胞菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、不动杆菌属、肠杆菌属、嗜麦芽窄食单胞菌等,呼吸道标本中最常见的是铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯菌和鲍曼不动杆菌,与,国外报道相似,HAP的病原体（2）我国医院内病原菌耐药监测（Nosocom,7,MDR,菌的感染,（1）,不同发病时间,HAP,的病原体差异：,早发性,HAP,（指入院时间小于5天）,多由于敏感菌的感染，如肺炎链球菌和流感嗜血杆菌,晚发性,HAP,（指入院时间大于或等于,5,天）可能是由于多重耐药（,multidrug-resistant,，,MDR,）,细菌所致,MDR菌的感染（1）不同发病时间HAP的病原体差异：,8,MDR,菌的感染,（2）,早发性,HAP,也存在,MDR,菌定植和感染的危险,患者近期接受过抗生素治疗,在健康护理院住院者,MDR,菌,的流行情况依以下因素而有所不同,患者的基础疾病状态,所在地区和医院,ICU,的种类,早期经验性治疗需参照,当时当地的微生物学资料,耐药资料,MDR菌的感染（2）早发性HAP也存在MDR菌定植和感染的危,9,HAP,的治疗原则,早期恰当有效的抗生素治疗是治愈,HAP,，,降低,HAP,死亡率的主要方法,对,107,名,VAP,患者研究发现，初始抗生素治疗的延迟会导致,VAP,患者死亡率的显著增加（,28.4,69.7,）,覆盖到可能的,MDR,菌感染,根据治疗反应和病原学及时更换抗生素,治疗时间缩短到最短的有效治疗时间，减少细菌的耐药产生,HAP 的治疗原则早期恰当有效的抗生素治疗是治愈HAP，降低,10,多重耐药革兰氏阴性杆菌耐药状况,多重耐药革兰氏阴性杆菌耐药状况,11,铜绿假单胞菌,（,P.aeruginosa,）,HAP,中最常见的,MDR,病原体,国内外资料显示：,对,-,内酰胺类、碳青酶烯类、氨基糖苷类、氟喹诺酮类耐药的铜绿假单胞菌呈增加趋势,一项来自日本60,个医学中心分离的细菌菌株耐药监测显示：舒普深对铜绿假单胞菌的耐药率为,12.5,，而泰能的耐药率高达,30.8%,铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）HAP中最常见的MD,12,铜绿假单胞菌,（,P.aeruginosa,）,我国,NPRS,显示,1994-2002,年间耐药性监测,亚胺培南（,6,22,）,头孢他啶（,1,16,）,哌拉西林,/,他唑巴坦（,7,19,）,环丙沙星（,20,32,）,头孢哌酮,/,舒巴坦（,9,15,）,阿米卡星（1115）,头孢哌酮/舒巴坦是具有抗铜绿假单胞菌活性较好的药物,铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）我国NPRS显示19,13,铜绿假单胞菌,（,P.aeruginosa,）,2005,年,ATS,指南推荐,对于铜绿假单胞菌的感染应用联合治疗,该菌对单一药物耐药率高，联合治疗能够尽可能减少不恰当的和无效的药物治疗,可考虑在使用,-,内酰胺类抗生素时短期（,5,-7,天）联合应用氨基糖苷类抗生素治疗,铜绿假单胞菌（P.aeruginosa）2005年ATS指南,14,不动杆菌属,（,Acinetobacter species,）,多重耐药状况日趋严重，对多数抗菌素都可以耐药：氨基糖苷类、喹诺酮类和广谱的,-,内酰胺类抗菌药物,不同菌种对抗菌药物的敏感性不同，其中,鲍曼不动杆菌,的耐药性最为严重，容易在患者中获得优势生长,定植菌多于感染菌,在健康人群中其定植率,40%,在住院患者中其定植率为,75%,不动杆菌属（Acinetobacter species）多重,15,不动杆菌属,（,Acinetobacter species,）,亚胺培南,对不动杆菌活性最高，超过,85,的菌株对碳青酶烯类敏感，但由于,IMP,型金属酶或,OXA,型碳青酶烯酶的产生，其耐药性在增加,1997,2000,年欧洲,ICU,分离到的鲍曼不动杆菌对亚胺培南和美洛培南的敏感率分别为,82.2%,和,79.6%,NPRS,显示,头孢哌酮,/,舒巴坦,对不动杆菌的耐药率为,16,，其它可选择的药物有头孢他啶、头孢吡肟、哌拉西林,/,三唑巴坦、替卡西林,/,克拉维酸、庆大霉素和环丙沙星，但其敏感性仅为,45,58,不动杆菌属（Acinetobacter species）亚胺,16,不动杆菌属,（,Acinetobacter species,）,亚胺培南对不动杆菌活性最高,舒巴坦,对于不动杆菌属具有独特的活性，,头孢哌酮,/,舒巴坦,对不动杆菌具有相对较好的活性,2005,年,ATS,指南推荐多粘菌素,E,来治疗碳青酶烯类耐药的不动杆菌感染,不动杆菌属（Acinetobacter species）亚胺,17,肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌,（,Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli,）,常见的主要产,ESBL,的细菌,质粒介导的,ESBL,是由于,内酰胺酶的,1,4,个氨基酸突变而造成,ESBL,可以被克拉维酸、舒巴坦和三唑巴坦所抑制,能够水解,-,内酰胺类抗生素和氨曲南，造成耐药,同时对其他大多数抗菌素也耐药，如氟喹诺酮类和氨基糖苷类,肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌（Klebsiella pneu,18,肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌,（,Klebsiella pneumoniae and Escherichia coli,）,可选择的药物：,碳青霉烯类抗生素,含酶抑制剂类药物（,头孢哌酮,/,舒巴坦,、哌拉西林,/,三唑巴坦、阿莫西林,/,棒酸、替卡西林,/,棒酸等）,部分敏感的头霉菌素：头孢西丁、头孢替坦、先锋美他醇部分敏感,敏感的氨基糖甙类和喹诺酮类,肺炎克雷伯杆菌和大肠埃希菌（Klebsiella pneu,19,肠杆菌科细菌,（,Enterobacter species,）,可产生染色体介导的,型,-,内酰胺酶（,AmpC,酶）,主要由阴沟肠杆菌产生，其它革兰阴性菌也可产生，如弗劳地枸橼酸杆菌和粘质沙雷菌,AmpC,酶不能被酶抑制剂所抑制，因此它对所有的,-,内酰胺类/,-,内酰胺酶抑制剂及头霉素均耐药，并且常常对氨基糖甙类和喹诺酮类耐药,高产,AmpC,酶细菌仅能选碳青霉烯类和第四代头孢菌素,肠杆菌科细菌（Enterobacter species）可产,20,肠杆菌科细菌,（,Enterobacter species,）,国内2003,年浙江医科大学附属第一医院对,144,株阴沟肠杆菌研究发现,120,株产,AmpC,酶,舒普深的敏感性为,63.89,，仅仅次于泰能（,98.61,）和马斯平（,65.97,）,其它抗生素的敏感性均较差,阴沟肠杆菌的耐药状况相当严重,肠杆菌科细菌（Enterobacter species）国内,21,嗜麦芽窄食单胞菌,（,Stenotrophomonas maltophilia,）,是一种非发酵菌,天然产生金属酶，可以水解碳青霉烯类，故其对亚胺培南和许多,-,内酰胺类天然耐药,NPRS,分离的,12821,株革兰阴性菌中，嗜麦芽窄食单胞菌位居第,7,位,治疗药物:头孢哌酮,/,舒巴坦、替卡西林,/,克拉维酸、头孢他啶，还有米喏环素，甲氧苄啶,/,磺胺甲基异恶唑,嗜麦芽窄食单胞菌（Stenotrophomonas malt,22,头孢哌酮,/,舒巴坦的临床应用,NPRS,分离的,12821,株革兰阴性菌的耐药监测显示,对所有革兰阴性杆菌活性最高的是亚胺培南（,87%,）,其次为,头孢哌酮,/,舒巴坦,（,86,75%,）,对非发酵糖细菌来说，总敏感率最高的是头孢哌酮,/,舒巴坦（,78.6%,）,头孢哌酮,/,舒巴坦是治疗,HAP,的主要抗菌素之一,头孢哌酮/舒巴坦的临床应用 NPRS分离的12821株革兰阴,23,头孢哌酮,/,舒巴坦的特性,头孢哌酮,/,舒巴坦（舒普深）是游离的头孢哌酮和舒巴坦按照,1,：,1,混合而成,是唯一的,内酰胺酶不可逆抑制剂舒巴坦与第三代头孢菌素头孢哌酮的复方制剂,头孢哌酮/舒巴坦的特性头孢哌酮/舒巴坦（舒普深）是游离的头孢,24,头孢哌酮,/,舒巴坦的作用机制,头孢哌酮,通过抑制敏感细菌细胞壁的生物合成达到杀菌作用,舒巴坦,的,-,内酰胺环被,-,内酰胺酶水解时，不可逆地与其结合，达到抑制,-,内酰胺酶的作用,舒巴坦的不可逆性抑制,-,内酰胺酶的作用使头孢哌酮的,-,内酰胺环逃逸,-,内酰胺酶水解，从而使头孢哌酮能与作用靶位,-,青霉素结合蛋白,(,PBP),结合发挥快速强大的抗菌活性,头孢哌酮/舒巴坦的作用机制头孢哌酮通过抑制敏感细菌细胞壁的生,25,头孢哌酮,/,舒巴坦的作用机制,研究表明头孢哌酮,/,舒巴坦的,MIC,90,值比头孢哌酮的,MIC,90,值下降,4,倍以上,诱导细菌产生,-,内酰胺酶的活性远远低于其他抗生素，减少了单独应用时对细菌耐药的诱导，延缓了细菌耐药性的出现,2003,年上海华山医院根据,3905,株非发酵,G,杆菌药物敏感性结果报道,单独使用头孢哌酮，其敏感性仅为,39.5,使用舒普深的敏感性提高到,70.4,耐药率由单独使用头孢哌酮的,37,下降为,10.8,头孢哌酮/舒巴坦的作用机制研究表明头孢哌酮/舒巴坦的MIC9,26,头孢哌酮,/,舒巴坦的抗菌谱,大多数,MDR,细菌,铜绿假单胞菌,不动杆菌属,其它非发酵糖细菌（嗜麦芽窄食单胞菌等）,肠杆菌属,产,ESBL,细菌（克雷伯菌属、大肠杆菌等）,