Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,非小细胞肺癌分子靶向治疗现状,肿瘤血液内科,王柏琦,晚期,NSCLC,的治疗：我们走过怎样的路？,*中国未批准,1970,1980,1990,2000,中位生存,(,月,),6,2-4,BSC,铂类单药化疗,双药联合化疗,靶向治疗,化疗,+,靶向治疗,卡铂*,1989,厄洛替尼,培美曲塞,2004,泰索帝二线,1999,紫杉醇,吉西他滨,1998,长春瑞滨,1994,泰索帝一线,2003,吉非替尼,2003,一线,二线,三线,未批准,顺铂*,1978,8-10,2011,贝伐单抗*,2006,12+,埃克替尼,2011,吉非替尼一线,2010,XX+,2023,阿法替尼,2023,克唑替尼,2023,EGFR-TKI,的治疗,其他靶向治疗,主要内容,1999.1-2001.7,易瑞沙上市前,(n=58),2002.7-2004.12,易瑞沙上市后,(n=78),日本,136,例,EGFR,敏感基因突变患者,总生存期,一项评估易瑞沙日本上市后对,EGFR,敏感基因突变患者生存期影响的回顾性研究,基线特征,均衡可比,易瑞沙上市前后突变患者生存期的比较,Takano T,et al.J Clin Oncol 2023;26:5589-5595.,Takano T,et al.J Clin Oncol 2023;26:5589-5595.,易瑞沙上市后突变患者的总生存延长至,27,个月,，较上市前显著延长,1,倍,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0,12,24,36,48,60,时间,(,月,),生存概率,1999-2001(n=58),2001-2004(n=78),HR=0.48,P0.001,13.6,27.2,13.6,个月,1.,一线治疗？,2.,二线治疗？,3.,化疗,+EGFR-TKI,？维持治疗,?,什么时候使用,EGFR-TKI,1.,一线治疗？,IPASS争论：易瑞沙比照卡铂/紫杉醇一线治疗泛亚洲腺癌不/少吸烟晚期NSCLC患者的III期争论,*不吸烟指100支烟；少吸烟指戒烟15年和吸烟10包年,*最大6个周期；易瑞沙进展的患者赐予卡铂/紫杉醇治疗,Mok TS,et al.NEJM 2023;361:947-957.,卡铂,(AUC5,或,6),紫杉醇,200,mg/m,2,每,3,周方案*,入组患者,IIIB/IV,期,NSCLC,具有可测量病灶,既往未接受化疗,年龄,18,岁,腺癌,不吸烟或少吸烟*,生存预期,12,周,PS 0-2,终点,主要终点：,PFS,(,非劣效性,),次要终点,缓解率,总生存,生活质量,疾病相关症状,安全性和耐受性,探索性终点,生物标记物,易瑞沙,250 mg/d,突变患者一线使用易瑞沙，,显著,降低进展风险达,52%,0,4,8,12,16,20,24,0.0,0.8,0.2,0.4,0.6,1.0,无进展生存概率,时间,(,月,),易瑞沙,(n=132),9.5,月,卡铂,/,紫杉醇,(n=129),HR=0.48,P0.0001,52%,Mok TS,et al.NEJM 2023;361:947-957.,Mok T.Presented at ESMO 2023.,9.5,月,6.3,月,IPASS争论结果得到了其它临床争论的印证,易瑞沙,(n=115),卡铂,+,紫杉醇,(n=115),IIIB/IV,期,NSCLC,EGFR,基因敏感突变,既往未化疗,ECOG PS 0-1,75,岁,(N=230),主要终点,PFS,NEJGSG002,研究,R,易瑞沙,(n=88),顺铂,+,多西他赛,(n=89),IIIB/IV,期或复发的,NSCLC,EGFR,基因敏感突变,既往未化疗,ECOG PS 0-1,75,岁,(N=177),主要终点,PFS,WJTOG 3405,研究,R,男性：,36,吸烟：,38,腺癌：,93,男性：,31,吸烟：,41,腺癌：,97,Maemondo M,et al.NEJM 2023;362:2380-2388.,Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2023;Published online December 21,2023 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,两项争论均证明易瑞沙较化疗显著延长PFS,Maemondo M,et al.NEJM 2023;362:2380-2388.,Mitsudomi T,et al.Lancet Oncol 2023;Published online December 21,2023 DOL:10.1016/S1470-2045(09)70362-X.,NEJGSG002争论,WJTOG 3405争论,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,0,时间,(,月,),9,无进展生存概率,18,27,HR=0.30,95%CI=0.22-0.41,P0.001,时间,(,月,),0,10,20,30,40,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0.0,HR=0.489,95%CI=0.336-0.710,P0.0001,易瑞沙,卡铂,+,紫杉醇,N,114,110,中位,PFS(,月,),10.8,5.4,易瑞沙,顺铂,+,多西他赛,N,86,86,中位,PFS(,月,),9.2,6.3,无进展生存概率,性别、吸烟状态、突变类型各亚组,OS,无显著性差异,HR=0.887(0.6341.241),p=0.483,100,80,60,40,20,0,总生存,(%),02004006008001,0001,2001,400,时间天,n,事件数,n,中位,OS(,月,),1,年,OS,率,%,2,年,OS,率,%,紫杉醇,+,卡铂,114,69,26.6,86.8,53.7,吉非替尼,114,69,27.7,85.0,57.9,NEJ002疗效结果:OS(2023年),Inoue A et al.J Clin Oncol 2023;29(suppl):abstract 7519.,结论和关键点,治疗策略的转变，突变患者一线治疗可以选择EGFR-TKI,吉非替尼一线治疗与化疗相比显著提高EGFR突变型NSCLC的PFS,吉非替尼一线治疗与化疗相比不能提高EGFR突变型NSCLC的OS,化疗组患者大量穿插至二线吉非替尼治疗严峻影响OS数据,Rosell R et al.,J Clin Oncol 2023;29(suppl):abstract 7503,Oral,特罗凯 vs化疗用于EGFR突变的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)：EURTAC争论的中期分析结果,EURTAC;NCT00446225,Rosell R,et al.J Clin Oncol 2023;29(suppl):abstract 7503.,*,顺铂,75mg/m,2,d1/,多西他赛,75mg/m,2,d1;,顺铂,75mg/m,2,d1/,吉西他滨,1250mg/m,2,d1,8;,卡铂,AUC6 d1/,多西他赛,75mg/m,2,d1;,卡铂,AUC5 d1/,吉西他滨,1000mg/m,2,d1,8.,III期、随机、开放、阳性比照争论,主要争论终点,无进展生存(PFS),中期分析准备在观看到88个大事后进展,次要争论终点,客观反响率(ORR),总生存(OS),进展部位,安全性,血浆EGFR 突变分析,生活质量(QoL),既往未承受过化疗,IIIB/IV期NSCLC,EGFR外显子19缺失或外显子21 L858R突变,ECOG PS 02,(n=174),R,分层因素,突变类型,ECOG PS(0,vs,1,vs,2),特罗凯,150mg/day,疾病进展,含铂双药化疗,q3w,，,4,个周期,*,疾病进展,EURTAC争论设计,无进展生存概率,特罗凯,(n=86),化疗,(n=87),HR=0.37(0.250.54),Log-rank p0.0001,时间,(,月,),03691215182124273033,Patients at risk,特罗凯,866354322117974220,化疗,874920854310000,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,9.7,5.2,EURTAC争论ITT人群的PFS,Rosell R,et al.J Clin Oncol 2023;29(suppl):abstract 7503.,EURTAC争论结论,EURTAC争论是第一个EGFR-TKI比照化疗一线用于高加索人群中EGFR突变型NSCLC的前瞻性争论,争论结果证明特罗凯相比标准化疗有显著的PFS获益,降低63%的进展风险(HR=0.37),OS数据尚不成熟；组间穿插水平高,Rosell R,et al.J Clin Oncol 2023;29(suppl):abstract 7503.,1.,显著提高疗效,2.,显著延长,PFS,3.,显著提高生活质量,突变患者,一线使用,EGFR-TKI,1.,一线治疗？,2.,二线治疗？,3.,化疗,+EGFR-TKI,？维持治疗,?,什么时候使用,EGFR-TKI,1.,一线治疗？,易瑞沙比照多西他赛治疗复治的晚期NSCLC患者：来自四项临床争论的荟萃分析,Comparison of Gefitinib and Docetaxel in patients with pretreated advanced NSCLC:,Meta-Analysis from four clinical trials,参与荟萃分析的四项争论,INTEREST,V-15-32,SIGN,ISTANA,N,1466,489,141,161,研究,III,期,III,期,II,期,III,期,统计学,非劣效性*,优效性*,非劣效性,-,优效性,主要终点,OS,OS,症状及生活,质量改善,PFS,*全部人群；*FISH+人群中,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛无进展生存期相像,时间,(,月,),生存概率,易瑞沙,多西他赛,N=2224,P=0.3784,HR=0.96,95%CI:0.87-1.05,荟萃分析的主要结果：易瑞沙与多西他赛总生存期相像,生存概率,时间,(,月,),N=2204,P=0.5773,HR=1.03,95%CI:0.93-1.13,易瑞沙,多西他赛,无突变的患者中易瑞沙二线疗效如何？,INTEREST生物标志物争论-在无EGFR敏感突变的患者中，易瑞沙和多西他赛的生存也无显著性差异,Gefitinib,Docetaxel,N,106,123,Events,96,107,Primary Cox analysis with covariates,HR(95%CI)=,1.24,(0.94,1.64),p=0.1353,患者分蹭层,未经化疗,IIIB,vs,IV,期,ECOG PS(0 or 1,vs,2),不吸烟,/,曾吸烟,/,吸烟,地域,PD,During,Chemo,(n=424),多西他赛或,培美曲塞*,特罗凯,150mg/day,首要终点,OS,次要终点,OS EGFR IHC状态,PFS 全部患者和EGFR IHC状态,ORR,TTP,安全性,PK/PD,分子学状态,特罗凯二线临床试验:TITAN争论,PD=progressive disease;CT=chemotherapy;IHC=immunohistochemistry;PFS=progression-free survival;ORR=overall response rate;PK/PD=pharmacokinetics/pharmacodynamics;ECOG=Eastern Cooperative Oncology G