,GMP,自检的方式方法,国家药监总局高研院培训内容汇报,汇报人：,*,在2023年04月22日04月25日，国家食品、药品监视治理总局高级研修学院在成都进展了制药企业GMP疑难与关键问题及自检培训班，期间有五位教师给做了4天，共八个专题的讲座。从不同角度对企业目前存在的问题做了分析和答疑。,前 言,目录,CONTENTS,自检的目的,1,自检的方法,2,中药,GMP,自检侧重点,3,分析中心自检,4,1,自检的目的,Part,自检即企业内部的质量审计，是指药品生产企业按现行药品生产质量治理标准(GMP)要求对企业内部药品生产和质量治理进展的检查。,目的 一样点 不同点,自检的目的,1、符合性：评估药品生产企业生产质量治理过程与GMP及相关法规、标准的要求是否全都。,2、适宜性：评估企业是否依据GMP及相关法规制定企业生产质量治理思想，治理模式等制度。,3、有效性：评估企业制定的生产质量治理文件系统是否在实施生产质量治理过程中得到有效的贯彻和执行。,目的,自检的目的,都是审计，都是依照国家法规进展,相同,外部、内部,不同,自检的目的,处理问题、解决问题,发现问题、识别风险,不走形式、不走过场,一,二,三,目的,2,自检的方法,Part,自检的方法,按系统,系统、深入。适用于资深者。需要检查者有较高的,GMP,体系理念。,按部门,快速、便利。适用与日常检查。但是难以检查部门与部门之间、系统与系统接轨的缺陷。,按条款,简洁易行，适用与初学者，但是不易检查出系统、有效性问题。,自检的方法,按条款,GMP,硬件,软件,行为sop,现场治理,记录文档,现场查看,面试,记录查阅,GMP,要求,GMP,条款实现途径,审计方法,=,+,自检的方法,按条款,第一百一十八条：中间产品和待包装产品应当在适当的条件下贮存。,看标准,看文件,看记录,看现场,看其他,自检的方法,按部门,高效，也是目前大多数企业都在承受的方式。,方法：1、确定检查部门的检查范围。,2、确定每一关键业务所对应程序证据 核实。,3、对关联部门流程进展追踪核实。,自检的方法,按部门,以*车间为例：,方法,环境,人,人员培训,人员卫生,上岗资格,设备、设施,适宜的设备,良好的运行,合理的校验,设施的维护,物料,原辅料的保存,不合格品,状态的管理,成品,中间产品,记录,中控,sop,设备,sop,操作,sop,质量标准,足够的空间,适宜的环境,自检的方法,按系统,依照各个检查单元进展程序有效性评审,例：设备清洁 工艺用设备 校验治理 设备验证 设备操作与清洁程序 人员培训 人员卫生 环境卫生 文件治理,3,Part,人,机,料,法,环,中药,GMP,自检侧重点,最关键的因素,人,人员,关键人员,人员培训,人员资质,人员卫生,授权治理,最关键的因素,人,化验室人员,取样人员,治理人员,微生物人员,中药学、生药学或相关专业大专以上学历。三年从事中药生产、质量治理的实际工作阅历，或具有从事中药材和中药饮片鉴别工作八年以上的实际阅历。,资质、力气,专业性、经培训、经授权。,化验室人员的个人小本本。液相权限。,足够资质的人员,两份工资表：第一份45人，其次份6人。,最根本的支持机,设备,足够适宜的设备,使用和清洁,URS+3Q,确认,维护和修理,校准,最根本的支持机,使用清洁,校准,维护维修,URS3Q,运行的保证,设备定期维护。日常维护。相关记录,大修后的再确认,运行准确的依靠,符合国标,符合工艺要求,有效期,是设备的基础,URS,不明确的内容，往往在使用中被改的面目前非。所以,URS,尽可能的细致，考虑到所有情况。,3Q,不走形式，目的性明确。,保证设备使用的根本。查找问题时切实的依据。,防治交叉污染的手段,明确的操作规程,确定的参数运行,清洁方法及有效性验证,清洁后的保存于标识,机,适宜的设备,最根本的条件,料,物料,原辅料,成品,不合格品,中间产品,包装材料,贵细毒麻,最根本的条件,料,储存,单独设置库房，并定期养护，监控。,毒性易串味单放。,批次,每次承受的应按产地等进展分类，编制批号。,贮存期,贮存期的概念，有效期和复验期的概念识别,取样,饮片治理和取样人员的相关的资质,贵细毒麻,五双治理：双人-双台账-双收发-双保管-双锁,不合格品,标识，封存,处理方式,重新加工的范围,最根本的条件,料,贮,存,期,取样,饮片治理和取样人员的相关的资质,有效期：是指药品在规定的贮藏条件下质量能够符合规定要求的期限。,复验期：原辅料、包装材料贮存确定时间后，为确保其仍适用于预定用途，由企业确定的需重新检验的日期。,第一百一十四条：原辅料应当依照有效期或复验期贮存。贮存期内，如觉察对质量有不良影响的特设状况，应当进展复验。,贮存期：在规定的条件下，估量性能会变化的材料可保持其根本性能，如操作性能、规定强度、可使用性等的存放时间。,FDA标准：只有有效期和复验期。且可以始终复验下去。,首先给出这两个名词的定义特指原料药：,有效期：标识于原料药的包装或标签上，说明在规定的储存条件下，在该日期内，原料药的标准应符合规定的要求，并且超过这个日期就不能再使用。,expiry date:the date placed on the container/label of an API dedignating thetime during which the API is expected to remain wthin established shelf-lifespecification if stored under defined conditions and after which it should notbe used.,复验期：在该日期后必需要复测才能连续使用。,retest date:the date when a material should be reexamined to ensure that it isstill suitable for use.,以上定义出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation,最根本的条件,料,1.有效期和复验期是通过什么确定的？,有效期和复验期都是基于稳定性试验数据而制定的。,Q7a上已有特殊明确的规定：“11.61 An APIexpiry or retest date should be based on an evaluation of data derived fromstability studies.”,2.假设制定了有效期还需要制定复验期吗？或者相反，制定了复验期还需要制定有效期吗？,通常有效期和复验期只需要指定一个即可，并且对于原料药来说，更倾向于使用复验期而非有效期。,在Q7a上可以找到证据。“11.61.Common practice is to use a retestdate,not an expiration date.”,那么，既然Q7a上推举使用复验期，何时使用有效期呢？其实这个问题我们可以在FDA的一篇指南上找到答案：“For mostbiotechnological/biological substances known to be labile,it is moreappropriate to establish a shelf life than a retest period.The same may betrue for certain antibiotics(VICH GL3).”出自FDA guidance:drug substance chenmistry,Manufacturing and controlinformation。,由此可见，究竟使用有效期还是复验期，关键在于原料药是否稳定，对于大多数原料药推举使用复验期，但是对于生化制品或局部抗生素类产品，由于其性状通常不稳定，应使用有效期。,最根本的条件,料,3.在规定有效期或者复验期内的产品使用前是否需要检验？,从Q7a和FDA的指导思想来看，在复验期和有效期内的原料药都不需要检验就可以使用固然假设比较接近有效期或复验期，取样检验也是可以承受的，但是从国内的实际状况来看，状况并非如此。,4.超出有效期的原辅料，假设检验合格，是否能连续使用？,从定义就可以明显看出，超过有效期的是无法连续使用的，即使检验符合要求。那么超过复验期呢？再超过下个复验期呢？是否只要检验合格始终可以使用下去？,对于这问题，FDA的指南上也给出了解答：对于规定了复验期的原辅料，只要复验合格，就始终可以使用下去。,“A batch of drugsubstance can be retested multiple times and a different portion of the batchused after each retest,as long as it continues to comply with thespecification.”出自FDA guidance:drugsubstance chenmistry,Manufacturing and control information,retest date:the date when a material should be reexamined to ensure that it isstill suitable for use.,最根本的条件,料,最切实的保障,法,文件,文件治理,工艺规程,质量标准,批记录,操作规程,最切实的保障,法,文件的内容应当与药品生产许可、药品注册等相关要求一致,文件管理,变更历史,编号原则,对上一版的描述,可追溯性,应记录每批中药材和中药饮片的批号和数量,混合投料时,备份、保存,权限、游客账号,电子记录,最切实的保障,法,第十四条：应当依据科学学问及阅历对质量风险进展评估，以保证产品质量。,评估的目的：真正觉察风险。,评估的方式：有报告、有描述、口头评估。,评估的结论：如何做,文件法规的有效性，,是我们必需关注的问题。,最明显的外观,环,环境,原则,生产区,仓储区,质量把握区,帮助区,最明显的外观,环,生产区,仓储区,质量控制区,原则及辅助区,与所生产的药品的特性、工艺流程和相应洁净度级别向适应,尽最大可能的避开污染和穿插污染、混淆和过失。便于清洁、操作和维护,储存、接收、发放和发运应保证物料不受不良影响。,与生产区分开，彼此分开。避开混淆和穿插污染，设置必要的仪器室。,防错设计,第四十四条：生产贮存和质量把握区不应当作为非本区工作人员的直接通道,其他：生产治理,01,防止污染和穿插污染的措施有效性,02,清场的有效性,03,安全治理,其他：质量把握和质量保证,变更,评估的有效,实施确实认,相应的备案,偏差,偏差的记录和上报,偏差的处理,偏差的预防,偏差的质量,验证,方案的制定,验证工程的合理,数据的真实,最差条件的选择,4,分析中心自检,Part,数据完整性 仪器使用,试剂治理 方法学,OOS/OOT 留样,稳定性考察,数据完整性,纸质,记录,原则,审计,追踪,签名,数据,检验记录,打印图表天平,记录、台账,小本本的问题,可以使用纸质记录替代审计追踪,代签名,电子签名,权限比照,1、可追溯,2、清晰长期,3、同步,4、初始,5、准确,假设一切都真实，就不需要考虑数据完整性的风险,仪器,仪器使用,1.,数量、使用与检测情况相对应。,2.,校验,3.,功能匹配,4.,验证与确认,5.,清洗验证（瓶子）,仪器使用和试剂治理,试剂,有效期：不超过,5,年。,标签,/,标识,标准品,菌种的管理,特殊物品台账及管理,方法学,检验方法,分析方法验证,分析方法确认,验证的工程：,杂志定量或限度检查，含量测定。,制剂中其他成分讲解产物。防腐剂的测定。,溶出度、释放度等功能检查中溶出量的测试方法。,分析方法确认,对法定方法确实认。,不需要进展方法确认的：,物理量的检测，如颜