Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,蒋立新,硝酸酯类药物的合理应用,报 告 提 纲,硝酸酯类药物的药理学特性简介,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位,-,ACS,-,慢性稳定性心绞痛,临床使用应注意的问题,1846,年：,意大利的化学家,Ascanio Sobrero,首先合成,NTG,-1867,年：瑞典的化学家和实业家,Alfred Nobel,建立自己的化工厂,-,1867,年,爱丁堡的,T.Lander Brunton,报告亚硝酸异戊酯的抗心绞痛,作用（,Lancet July27,1867,）,-1879,年：伦敦的,William Murrell,第一个用,NTG,在临床治疗心绞痛,（,Lancet Jan128,1879,）,1947,年,：第一个,ISDN,在瑞典上市,1978,年：,第一个,5-ISMN”elantan,”,long,上市,1987,年：,才发现此类药物是通过释放,NO,来介导药理学作用,硝酸酯类药物的历史,硝酸酯的作用机制,:,外源性的,NO,供体,有机硝酸盐,R-O-NO,2,NO,R-S-N=O,L-,精氨酸,NO,（内源性）,NO,受体,鸟苷酸,环化酶,GTP,cGMP,与巯基,-SH,结合,血管平滑肌细胞内,Ca,2+,内皮细胞,亚硝基硫醇,（外源性）,血管平滑肌细胞,谷胱甘肽转移酶的催化,抑制,Ca,2+,内流,细胞内,Ca,2+,释放,细胞内,Ca,2+,排出,Nitrates are endothelium-independent vasodilators,硝酸酯类药物是,非内皮依赖性,的血管扩张剂,-,正常血管,-,内皮已损害的血管：动脉粥样硬化性血管,硝酸酯：剂量依赖性的血管舒张效应,小剂量：大的容量血管（静脉）扩张，,LVEDP,中剂量：大的传输动脉扩张（心外膜下冠状,A,）,大剂量：阻力小动脉扩张,BP,Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.,硝酸酯：剂量依赖性的舒血管效应,静脉,(,容量血管,),动脉,(,传导血管,),小动脉,(,阻力血管,),基线,Abrams J,Am Heart J,110;216-24,1985,Nitrate dose,硝酸酯发挥抗缺血作用的机理,舒张冠脉血管,降低心脏的前、后负荷：,氧需求量,（,MVO,2,）,促进血流重新分布，增加缺血区氧供,（,O,2,）,改善大动脉的顺应性,改善,LV,重塑,抑制血小板聚集,抑制白细胞黏附于血管内皮,降低血管内皮细胞的氧化张力,抗,LDL,脂蛋白的氧化作用,Niemeyer M.G.et al:120 years of Nitrate Therapy,2000,90,抗动脉粥样硬化作用,硝酸酯类药物的分类,Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.,硝酸甘油,（,nitroglycerin,NTG,）,：,二硝酸异山梨酯（,isosorbide dinitrate,ISDN,）：,消心 痛、易顺脉缓释胶囊,(,长效,ISDN),、异舒吉,单硝酸异山梨酯（,isosorbide mononitrate,ISMN,）：,依姆多、鲁南欣康、长效心痛治、德脉宁、异乐定,戊四硝酯（,pentaerythrityl tetranitrate,PET,）：,已很少应用,常见硝酸酯类药物的,药理学,特性,药物名称 常用剂量,(mg),起效时间,(min),药效维持时间,舌下含服,NTG,0.3-0.6,2-5,20-30 min,舌下含服,ISDN,2.5-10.0 5-20 45-120 min,口服,ISDN,10-60 bid,tid 15-45 2-6 h,口服,ISDN-SR,80-120 qd,60-90,10-14 h,口服,ISMN,20 bid 30-60 3-6 h,口服,ISMN-SR 60-120 qd,60-90,10-14 h,Cardiovascular Pharmacotherapeutics.Sec.Edition.Chapeter 14.,根据病人调整治疗,何种适应症、选择何种硝酸酯,?,给药途径？,硝酸酯与冠心病,剂 型,GTN,ISDN,ISMN,舌下,:,（缓解急性发作）,片 剂,:,三硝酸甘油,N TG,，二硝酸异山梨酯,ISDN,气雾剂,:,三硝酸甘油,NTG,，二硝酸异山梨酯,ISDN,特点：无肝脏首过代谢，半衰期短，,作用快，作用时间短；,静脉,:,不稳定性心绞痛，急性心梗，心衰肺水肿，,PTCA,等,NTG,，,ISDN,5-ISMN(,鲁南欣康针剂,),特点：无肝脏首过代 谢，作用快，,稳定，易于调节剂量,硝酸酯制剂及给药途径,口服（预防心绞痛）,NTG,缓释片，很少使用,ISDM,口服生物利用度低,20-30%,普通片，缓释片,5-ISMN,半衰期长,4-5h,生物利用度,100%,，,无首过代谢，普通片,20mg Bid,，缓释片,qd,经皮贴片 （预防心绞痛发作）,NTG,无首过代谢,持续时间长,硝酸酯制剂及剂型,避免肝脏首过代谢效应,迅速达到治疗量的血药浓度,易于维持恒定的血浆药物水平,输注停止后作用在短时间内消失,硝酸酯静脉给药的优点,硝酸酯类药物在冠心病治疗中的地位,-,急性冠脉综合征（,ACS,）,-,稳定性心绞痛,AHA/ACC,的,ACS,治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项：,-,若缺血症状或体征减轻，无须为达血压效应而增加剂量；,-,若无减轻，则逐渐增加剂量直至出现血压效应；,-,既往血压正常患者，,SBP,降至,110mmHg,；或基础为高血压,平均,MBP,下降已超过,25%,，则不应再递增剂量；,-,SBP90mmHg,或低于基线,30mmHg,、,HR100bpm,及右室梗死者不宜使用硝酸酯,(III-C),AHA/ACC,Guidelines,AHA/ACC,的,ACS,治疗指南,急性期硝酸酯药物应用的注意事项：,-,连续静脉给药,24,小时，即产生耐药性；,-,若需连续,24,小时以上静点，则应小剂量间断给药,-,若缺血症状或体征消失，持续静脉使用,NTG,是不正确的；,-,若在连续使用静脉,NTG,过程中出现缺血复发，增加给药剂量，可,恢复药物反应；症状控制数小时后，再在试图增加硝酸酯无药期,-,若缺血症状或体征消失达,12-24,小时，即应停用静脉制剂，,并向非耐药剂型的口服药过渡,AHA/ACC,Guidelines,AHA/ACC,的慢性稳定性心绞痛治疗指南,药物治疗：预防,MI,和死亡，减轻症状的药物推荐,-,无禁忌症使用阿斯匹林（,I-A,）,-,无论之前有无,MI,，只要无禁忌症，,-,阻滞剂作为首要选择,(I-A),-,糖尿病和,/,或,LV,失调的所有,CAD,病人，用,ACEI(I-A),-,有,CAD,的病人，使用降,LDL-,胆固醇的药物（,I-A,）,-,舌下含服或喷用,NTG,，用于即刻终止心绞痛发作,(I-B),-,-,阻滞剂存在禁忌症时，首选钙拮抗剂或长效硝酸酯控制症状,(I-B),-,单用,-,阻滞剂效果不佳时，合用钙拮抗剂或长效硝酸酯,(I-B),-,若,-,阻滞剂出现不良反应，钙拮抗剂或长效硝酸酯作为替代,(I-C),硝酸酯类的作用：,-,血管扩张效应：心脏前、后负荷和,LV,舒张末期容积,下降，心肌氧耗量下降,-,扩张冠脉，改善侧枝循环,硝酸酯类的副作用,-,增加交感紧张度,-,引起反射性心动过,硝酸酯类的耐药性,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,-,受体阻滞剂可以抵消,www.americanheart.org,-,受体阻滞剂,的副作用：,-,显著减慢心率后，可能增加,LV,容量,舒张末期压力和室壁张力,-,心肌需氧量增加,-受体阻滞剂与硝酸酯类联合抗缺血治疗,硝酸酯类可以中和,两者相互取长补短，相得益彰,www.americanheart.org,硝酸酯类临床应用中的常见问题,-,头 痛,-,耐药性,-,禁忌症,硝酸盐的头痛问题,发生率,20-30%,，头痛是硝酸盐起作用的一个标志,为避免头痛而改变单硝酸异山梨酯治疗方案，很可能同时放弃了硝酸盐的抗心绞痛效益,阿斯匹林缓解单硝酸异山梨酯引起的头痛，而又不损害后者的抗心绞痛作用,头痛,:,剂量正相关，短时性,(1,周左右,),。因此，单硝酸异山梨酯治疗可从小剂量开始，几天后调高至目标剂量,头痛消失并不意味着抗心绞痛作用丧失（,NEJM 98,338:520,）,Physicians Desk Reference.50 ed,1996:1323-5,硝酸酯类药物耐药性,为了,达到同样的治疗效果，必须加大,剂量；,长期相同剂量给药，治疗效果下降,巯基耗竭,鸟苷酸环化酶敏感性下降,神经内分泌异常激活,氧自由基的增加破坏,NO,的生成,硝酸酯类药物产生耐药性的可能机理,导致硝酸酯耐药的原因,衡定不变和,/,或高的硝酸盐血浆水平引起,原因,:,持续给药,频繁给药,大剂量用药,减少耐药性产生的主要方法,减少用药次数，避免持续作用,口服：偏时性服用，长效制剂,静脉：避免,24,小时持续用（危重例外）,贴膜：贴用,16h/,天,口含、喷雾：正常使用,小剂量给药,减少耐药性产生的措施,偏心性或间歇疗法,间隔,8-12,小时,长效制剂：不应每,12h,一次,每日一次,短效制剂：不应,Q6H,或,Q8H,Tid,或,qid,间歇给药,AHA/ACC,指南,推荐的硝酸酯的抗心绞痛剂量,www.americanheart.org,药物名称,给药途径,药物剂量,作用持续时间,NTG,舌下含服,0.3-0.6mg,最大,1.5mg,1-7min,静脉,5-200 mcg/min,Tolerance in 7-8h,ISDN,口服,5-80mg,2 or 3,次,/,天,Up to 8 h,口服，缓释,静脉,40mg,1-2,次,/,天,1.25-5.0 mg/h,Up to 8 h,Tolerance in 7-8h,ISMN,口服,20mg,2,次,/,次,12-24 h,口服，缓释,60-240mg,1,次,/,天,12-24h,提供无硝酸盐期，即,24h,内至少有,8h,的无药期,(,洗出期,),，使巯基的数量得以恢复,在无药期不能维持治疗作用，可能发生反跳现象，可加用,-,阻滞剂或钙拮抗剂。,防止硝酸酯耐药的策略,间歇给药,与卡托普利合用,除提供巯基外，尚可对抗,RAS,激活,与,-,阻滞剂，钙拮抗剂，氧自由基清除剂（,VitE,，,VitC,），,AII,受体拮抗剂等合用。,防止硝酸酯耐药的策略,联合用药,硝酸酯类药物的适应症,心肌缺血：,稳定性心绞痛、冠状动脉痉挛、无痛性,心肌缺血、,ACS,；,控制血压：,高血压急症，手术期高血压、老年收缩,期高血压；,肺动脉高压；,慢性心力衰竭,与洋地黄和（或）利尿剂合用治疗；,硝酸酯类药物禁忌症,硝酸酯类药物过敏；,休克；,严重低血压；,伴低血压的急性心力衰竭；,急性心肌梗塞并发舒张压明显降低者（特别是右室心肌梗塞）；,心包填塞及缩窄性心包炎；,肥厚梗阻性心肌病；,青光眼；,