单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第二讲 药物的相互作用,一、,概念,二、,体内药物相互作用,三、,体外药物相互作用,四、,严重的不良药物相互作用,五、,有害药物相互作用预测及对策,六、,总结,及,思考题,一、概念,1,、联合用药,同时,/,相继使用两种或两种以上的药物。,2,、药物相互作用（,Drug interaction),：,目的：提高疗效、减少毒副作用、延缓耐药性,/,耐受性产生,同时,/,相继使用两种或两种以上的药物时,其中一个药物的作用大小、持续时间，甚至性质受到另一药物的影响而发生明显改变的现象。,结果,分类,3,、,药物相互作用对,（,interaction pair),流行病学,结,果,毒性,作用,作用,毒性,疗效,疗效,临床期望的药物相互作用（有益）,（,Clinically desirable drug interaction),不良的药物相互作用（无关紧要,/,有害）,（,Adverse drug interaction),体外药物相互作用：配伍禁忌、,F,改变,（药剂学相互作用）,按机制分 药动学方面的相互作用,体内药物相互作用,药效学方面的相互作用,轻度（影响不大，不改变治疗方案）,按严重程度分 中度（确切不良后果，密切观察下使用）,重度（严重毒性反应，需改剂量,/,药物,/,方案）,按发生概率分：肯定、很可能、可能、可疑、不可能,按发生快慢分：立即、迟缓,流行病学：,发生率,2.2%-70.3%,高风险人群,:,患各种慢性疾病的老年人,需长期用药的病人,多脏器功能障碍者,接受多个医疗单位,/,多名医生治疗者,接受多药及蛋白酶抑制剂治疗的,HIV,患者,3,、药物相互作用对,（,interaction pair),目标药（,object drug):,药效发生变化的药,相互作用药（,interacting drug):,引起变化的药,注：一种药既可是目标药，也可是相互作用药,/,互,为目标药和相互作用药,/,有时可能无法区分。,二、体内药物相互作用,药动学方面的相互作用,（,吸收,、,分布,、,生物转化,、,排泄,中相互影响，,结果影,响血药浓度及药物在靶位的浓度，从而影响药效,）,药效学方面的相互作用,（一种药增强,/,减弱另一种药的生理作用,/,效应，,对血,药浓度无明显影响,）,#,作用方式,评价,实例,作用方式,1,、,影响药物对靶位作用,抑制递质摄取（丙米嗪抑制,NA,摄取）,抑制灭活酶（,MAO,抑制剂,+AD,）,阻断,、,受体,2,、,改变电解质平衡,（,呋噻米增加洋地黄的毒性）,3,、,作用于同一生理系统,/,生化代谢系统,（乙醇,+,中枢抑制药、冬眠合剂、磺胺,+TMP,；,、,受体阻断剂使拟肾上腺素药作用被阻断）。,评价,判断：,定义：,相加,：两药合用的效应为两药单用效应之和。,联合作用大于相加为,协同,，小于相加为,拮抗,。,独立联合作用：,Q=E,A+B,/(E,A,+E,B,-E,A,E,B,),Q=1,为相加，,Q1,为协同,Q1,为拮抗,QE,A,),作用结果（相加,/,协同）,A,药,B,药,相互作用结果,抗胆碱药 抗胆碱药,(,抗帕金森病药、抗胆碱作用增强，在湿热环境易,丁酰苯、吩噻嗪、三环类 中暑、回肠麻痹、中毒性精神病,降压药 能引起低血压药（抗心绞 体位性低血压,痛药、扩管药、吩噻嗪类）,中枢抑制药 中枢抑制药（乙醇、镇吐药 中枢抑制（困倦、木僵、呼吸抑,抗组胺药、镇静催眠药）制、昏迷、死亡）,呋噻米 肾毒性药（氨基苷、增加肾毒性,第一代头孢）,氨基苷 神经肌肉阻断药 神经肌肉阻滞、呼吸抑制,补钾剂 留钾利尿药、,ACEI,高钾血症,呋噻米 强心苷、抗心律失常药 心律失常,二性霉素,B,拟,AD,药,MAO,抑制药、三环类 高血压危象,作用结果（拮抗）,受影响药,相互作用结果,抗凝药 维生素,K,抗凝作用下降,生胃酮 螺内酯 妨碍溃疡愈合,降糖药 糖皮质,H,影响降糖作用,催眠药 咖啡因 阻碍催眠,左旋多巴 抗精神失常药 抗震颤麻痹作用下降,胍乙啶、可乐定 三环类 妨碍降压,影响药物,吗啡 纳络酮 解毒,氯丙嗪 苯海索 减轻锥体外系反应,三、体外药物相互作用,1,、,配伍禁忌,（,Incompatibility),：,主要发生在液体剂型,2,、,生物利用度（,Bioavailability),的变动,：,主要发生在固体剂型，由于赋形剂变动，,使药物生物利用度改变；,同一品种、同一剂量的固体药物都有可能,生物利用度不同。,#,配伍禁忌,（,Incompatibility),：,1,、沉淀、结晶,酸性药与碱性药的沉淀；,溶液,PH,值改变，药物结晶,(,磺胺嘧啶在,10%GS,液中易结晶,),；,2,、失效,氨基酸液中不能加任何药物；,肝素,+,鱼精蛋白,葡萄糖液中不能加：氨茶碱、可溶的巴比妥类、,VitB12,、红霉素、氢化可的松、,卡那霉素、新生霉素、可溶的磺,胺、华法林；,生理盐水中不能加：二性霉素,B,。,任氏液中不能加入：促皮质素、二性霉素,B,、间羟胺,NA,、四环素等。,四、严重的不良药物相互作用,1,、高血压危象（如,MAO,抑制剂,+,拟肾上腺素药、,DA,、三环抗抑郁药、,胍乙啶合用，使,NA,堆积导致高血压）,2,、严重低血压反应（氯丙嗪,+,呋噻米可致低血压）,3,、心律失常及心脏骤停（强心苷,+,强、中效利尿药，由于低,K,+,；,强心苷,+Ca,2+,；奎尼丁,+,氯丙嗪；维拉帕米,+,受体阻断药）,4,、出血（如香豆素,+,阿司匹林,/,氨基,苷,/,消胆胺）,5,、呼吸麻痹（,氨基,苷,+,硫喷妥钠；环磷酰胺,/,利多卡因,+,琥珀胆碱）,6,、低血糖昏迷（如甲磺丁脲,+,磺胺,/,保泰松等，产生置换；甲磺丁脲,+,氯霉素,/,保,泰松等药酶,抑制；,甲磺丁脲,+,受体阻断药）,7,、骨髓抑制,(,甲氨蝶呤,+,磺胺,/,呋噻米,/,水杨酸,产生置换；别嘌醇,+,巯嘌呤）,8,、听力减退（,氨基,苷,+,呋噻米、,氨基,苷,+,抗组胺药,）,#,影响吸收（离子、,PH,、食物、吸附、胃肠运动、肠吸收功能,其它）,药动学方面 影响分布（竞争血浆蛋白结合部位、改变组织分布量）,影响代谢（酶诱导、酶抑制）,体内药物 影响排泄（肾小球滤过、肾小管分泌、重吸收）,相互作用,影响药物对靶位作用（抑制递质摄取、抑制灭活酶、,阻断,、,受体）,药效学方面 改变电解质平衡,作用于同一生理系统,/,生化代谢系统,体外药物 配伍禁忌,相互作用 生物利用度,严重的不 高血压危象、严重低血压反应、心律失常及心脏骤停、,良药物相 出血、呼吸麻痹低血糖昏迷、,骨髓抑制、,听力减退,互作用,#,1,、影响吸收,(,速率,/,程度,),胃肠道,PH,影响,结合与,吸附,作用,食物,影响,胃肠运动,肠吸收功能,其它,一些药（新霉素、对氨水杨酸、环磷酰胺）损伤肠粘膜，使药物吸收减少,.,#,PH,解离度 脂溶性 被动扩散,规律：酸性药在酸,(,碱,),性环境中解离少,(,多,),，脂溶性高,(,低,),，,吸收多,(,少,),；,碱性药在碱,(,酸,),性环境中解离少,(,多,),，脂溶性高,(,低,),，,吸收多,(,少,).,相互作用药 目标药 结果 对策,抗酸药、酮康唑 吸收减少 换用氟康唑,H2,受体阻断药、伊曲康唑,质子泵抑制剂 水杨酸类 间隔,2-3h,使用,磺胺类,巴比妥类,实例,:,阳离子（,Ca2+,、四环素类 吸收严重减少 间隔,2h,用,Mg2+,、,Fe3+,、喹诺酮类,AUC,减少,50%,Al3+,、,Bi3+),阴离子 阿司匹林 吸引减少 间隔使用,(,考来烯胺,),三环类,地高辛,甲状腺素,华法林,普萘洛尔,环孢霉素,活性碳 对乙酰氨基酚 吸引减少,白陶土 林可霉素,同服,:,血药浓度为 先服白陶土制剂,单独用,1/10;2h,后服林可,先,林可,2h,后服,白,:,血药浓度为单独,用,1/2,相互作用药 目标药 结果,对策,食物影响,:,多数情况下使药物吸引延缓,但总量不变,例外,:,食物,/,脂质可使螺内酯,/,灰黄霉素的吸引增多,.,2,300,200,100,4,8,2.5,4,3.0,400,8,10,12,24,6,0.5,1.0,1.5,2.0,螺内酯血药浓度,灰黄霉素血药浓度,与食物同服,空腹服药,空 腹,高蛋白,无脂肪,人造奶油,30g,人造奶油,60g,高脂肪,h,h,C,ng/ml,C,g/ml,抑制胃肠药,对乙酰氨基酚,胃排空减慢,吸收速度减慢,普鲁苯辛,阿托品 对药效影响不大,抗酸药,镇静催眠药 青霉素,左旋多巴 胃中破坏,F,降低,药效降低,地高辛缓释剂 肠蠕动变慢,血药浓度提高,30%,甲氧氯普胺,(,灭吐灵,),对乙酰氨基酚 胃排空加快,吸收速度加快,地高辛缓释剂 肠蠕动变快,吸引减少,泻药 肠衣片,灰黄霉素,使肠蠕动加快，药物吸收量减少,相互作用药 目标药 结果,1,15,10,5,3,20,4,5,2,普鲁苯辛对乙酰氨基酚吸引的影响,对乙酰氨基酚,对乙酰氨基酚,+,普鲁苯辛,25,h,c,g/ml,普鲁卡因,+AD,；,丙米嗪引起口干，使硝酸甘油舌下含化吸收,肠道抗生素抑制肠道细菌，使,VitK,合成减,少，香豆素作用增强,地高辛,(,被肠道细菌大量,代谢灭活,),血药浓度增高一倍。,竞争血浆蛋白结合部位,P,120,改变组织分布量,机制,后果,酸性药与白蛋白结合,;,碱性药与,白蛋白,/,酸性糖蛋白结合,注,:,血浆蛋白含量低的患者，在常用量时，游离型增,多，有可能发生不良反应（血浆蛋白含量低于,2.5g,的患者用强的松的不良反应发生率比正常者,高一倍）,游离型,结合型,（活性型）,(,暂时贮库,),机制,两药,/,多药合用，在血浆蛋白结合处可产生置换，使被置换药游离型增多,.,后果,:,游离型短暂,升高后惭恢复,限制性代谢,药,(T,1/2,长,),非限制性代谢,药,(T,1/2,短,),对多数药,药效无明显变化；,对分布容积小、,T,1/2,长、治疗窗窄的药,有临床意义（,实例,）。,清除不变,游离型立即,持续升高,清除加快,血中药物总量降低,因,T,1/2,短、治疗窗宽，无有意义的临床实例,CL,H,f,u,(,游离药物分数）,CL,H,Q,（肝血流量）,目标药 相互作用药 后果,甲苯磺丁脲 水杨酸盐、保泰松、低血糖,磺胺、呋噻米,华法林 水杨酸盐、氯贝丁酯 出血,水合氯醛,甲氨蝶呤 水杨酸盐、磺胺、,呋噻米,粒细胞缺乏症,奎宁 乙胺嘧啶 金鸡钠反应，粒细胞减少,水合氯醛 呋噻米 出汗、潮红、血压升高,卡马西平 维拉帕米 两药毒性增强,苯妥英钠,硫喷妥钠 磺胺 麻醉延长,胆红素 磺胺 新生儿黄疸,改变组织分布量,：,组织结合位点上的竞争置换：奎尼丁将地高辛从骨骼肌上置,换，使地高辛中毒。,改变组织血流量：,NA,减少肝血流，减少利多卡因的代谢，使其血药浓度增高，,IPA,增加肝血流，增加利多卡因的代谢，使其血药浓度减低,酶诱导,（,Enzyme induction):,酶抑制,（,Enzyme inhibition):,肠道,CYP,与,P-,糖蛋白,肝药酶,(CYP),肝药酶,(,细胞色素,P,450,酶系统,cytochrome P,450,CYP),有,14,个家族,若干亚族,如,CYP1A1,CYP3A4,等,一个肝细胞可含多种,CYP,酶,一种酶可催化多种药物,代谢,一种药物大多只通过一种酶,/,以一种酶为主代谢,.,CYP1,、,2,、,3,为重要的药物代谢酶，绝大多数药物通,过其中的,CYP1A2,、,2B6,、,2C9,、,2C19,、,2D6,、,2E1,、,3A4,催化代谢（见表,7-3,）。,CYP3A4,含量最多（占肝,CYP,的,25%,，肠中含量多）,底物特异性最广泛（,50%,药物经其代谢）,CYP,的活性受遗传、年龄、性别、饮食、烟酒、病,理状态、药物的影响。,酶诱导（,Enzyme i