单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第十一章,主要组织相容性复合体,主要组织相容性复合体,(major histocompatibility complex,MHC),位于脊椎动物某对染色体上的一组紧密连锁的、编码主要组织相容性抗原的、具有高度多样性的基因群。,人类白细胞抗原,(human leukocyte antigen,HLA),人类主要组织相容性抗原系统。编码该抗原的基因称,HLA,基因或,HLA,复合体。,人类,MHC,HLA,复合体,定位于第,6,号染色体短臂（,6p21,3,）,第一节,MHC,的基因组成及特点,（一）,HLA,复合体的结构,1.,经典的,HLA,基因,HLA,类基因：,A,、,B,、,CHLA,类分子,HLA,类基因：,DP,、,DQ,、,DRHLA,类分子,（二）,结构,1.,链（重链）,（,1,）胞外区,1,、,2,功能区,抗原结合部位；,3,功能区,CD8,分子结合部位；,（,2,）胞内区,（,3,）跨膜区,2.,2-,微球蛋白（,2m,）,由,15,号染色体基因编码。,二、,HLA-,类分子的分布、结构和功能,（一）分布,1.APC B,细胞、单核,/,巨噬细胞和树突状细胞；,2.,其他 激活的,T,细胞，精子和血管内皮细胞,。,（二）,结构,1.,链：,1,、,2,功能区,2.,链：,1,、,2,功能区,1,和,1,：抗原肽结合部位；,2,：,CD4,分子结合部位。,三、抗原肽,-MHC,分子的相互作用,1.,抗原肽的锚定残基,(anchor residue),2.MHC,的包容性,(flexibility):,一种类型的,MHC,分子可识别一群带有特定共同基序的肽段，构成了,MHC,分子与抗原肽作用的包容性。,T,淋巴细胞（,T,细胞）,胸腺依赖性淋巴细胞,（,thymus-dependent lymphocyte,）,外周血：约占淋巴细胞总数的,65%,75%,；,胸导管：高达,95%,以上。,1.TCR,（,1,）分类,TCR,主要分布于外周血,TCR,主要分布于皮肤和粘膜,膜外区,V,区和,C,区,跨膜区,胞浆区,（,2,）,肽链构成,2.CD3,分子,（,1,）组成,链,(1,条,),、,链,(1,条,),、,链,(2,条,),均含,Ig,样功能区和免疫受体酪氨酸激活基序,(immunoreceptor tyrosine-based activation motifs,，,ITAM),。,（,2,）,功能,参与,T,细胞发育过程中的,TCR,的膜表面,表达；,介导,TCR,与抗原接触后产生的活化信,号的传递；,成熟,T,细胞表面的表面标志，用于成,熟,T,细胞的检测。,TCR-CD3,复合体,1.CD4,分子和,CD8,分子,(1)CD4,：外周血中，,CD4,T,细胞约占,65%,。组成：由单体肽链组成，胞外部分含有,4,个,Ig,样 的功能区,二、其它膜分子,协同受体,功能：,人类免疫缺陷病毒（,HIV,）的受体,协同受体,CD4,分子和,TCR,结合于同一,MHC-,抗原肽,复合物,CD4,分子与,MHC-,类分子结合，,TCR,与抗原肽结合；,CD4,分子可提高,TCR,对,MHC-,类分子提呈,的抗原的敏感性，增强,T,细胞与抗原提呈,细胞（,APCs,）间的结合；,促进,TCR,识别抗原后的,TCR-CD3,复合物介导,的信号转导作用。,(2)CD8,：,外周血中，,CD8,T,细胞约占,35%,CD8,分子与,MHC-,类分子结合，可增加,TCR,对,MHC-,类分子提呈的抗原的敏感性；,促进,TCR,识别抗原后的,TCR-CD3,复合体介导的信号转导作用。,组成：由,链和,链或,链和,链组成，每条链的,胞外部分均含有一个,IgV,区样的功能区。,功能：,协同受体,2.CD2,分子 又称,LFA-2(lymphocyte function associated antigen-2,淋巴细胞功能相关抗原,-2),和,E,受体,(,绵羊红细胞受体,),。,（,1,）组成：单一肽链,（,2,）分布：成熟,T,细胞、双阳性胸腺细胞、部分双,阴性胸腺细胞及,NK,细胞。活化,T,细胞,表达水平升高。,（,3,）配体：,LFA-3(CD58,分子,),（,4,）功能：介导,T,细胞与,APC,间的粘附作用，刺激,T,细胞非特异性活化；介导胸腺细胞的,发育成熟。,4.CD28,分子和,CTLA-4,（,cytotoxic T lymphocyte,antigen-4,，,CD152,）,（,1,）组成：同质二聚体，每条链含一个,IgV,样功能区,(,两者同,),。,（,2,）配体：,B7,分子,(,两者同,),。,（,3,）分布：,CD28,分子,主要表达于人外周,T,细胞；,CTLA-4,分子,表达于活化,T,细胞。,（,4,）功能：,CD28,分子与,B7,分子结合，为初始,T,细胞提供协同刺激信号，促使,T,细胞活化和增殖。,CTLA-4,分子同,B7,分子结合，提供抑制信号给活化,T,细胞，阻止,T,细胞的增殖，限制,T,细胞分泌,IL-2,。,5.,CD40L,(CD40 ligand,，又称,gp39,分子，,CD154),（,1,）分布：活化,T,细胞表面的糖蛋白。,（,2,）受体：,CD40L,与,APC,表面的,CD40,结合,（,2,）功能 促进,T,细胞增殖；,活化,APC,表达,B7,分子；,产生,Ig,类转换。,免疫器官,中枢免疫器官,外周免疫器官,胸腺,骨髓,淋巴结,脾脏,粘膜伴随淋巴组织,免疫细胞发生、分化和成熟的场所。,T,、,B,细胞定居的场所；免疫应答的发生部位。,法式囊（禽类,),免疫器官和组织,ery,pl,mye,neu,m,lym,nk,thy,CD8,+,CD4,+,CTL,TH2,TH1,1.,造血干细胞（,hematopietic stem cells,）的分化,-,分化为各种免疫细胞（不包括成熟,T,细胞）,Development of the Immunocyte in Bone Marrow,二、胸腺,胸腺是,T,细胞分化成熟的场所。在胸腺分化成熟的,T,细胞主要是,T,细胞，此外尚有,T,细胞和,NKT,细胞。如果没有特别强调，胸腺,T,细胞的分化和成熟是专指,T,细胞。,胸腺和胸腺小叶结构示意图,1.,胸腺的构成 胸腺由胸腺小叶组成，每个小叶由胸腺上皮细胞、巨噬细胞和树突状细胞组成胸腺基质细胞；由胶原蛋白、网状蛋白纤维、葡萄糖胺聚糖和糖蛋白组成细胞外基质,（,extracellular matrix,）,成分。以上组分共同构成,T,细胞发育的微环境，影响胸腺内,T,细胞的增殖、分化和选择性发育。,微环境构成,胸腺基质细胞,细胞外基质成分,（,1,）胸腺上皮细胞：影响胸腺细胞分化的两种方式：细胞,细胞间相互接触；分泌细胞因子。,（,2,）树突状细胞：较集中存在于皮质,-,髓质交界处，表达高水平的,MHC-,类分子。,（,3,）巨噬细胞：散在表达低水平的,MHC-,类分子。,（,4,）细胞外基质,1,）细胞外基质的组成：见上述。,2,）细胞外基质的功能：维持胸腺内细胞的正常生理功能；促进细胞,细胞间的相互接触；胸腺细胞移行成熟,。,2.T,细胞在胸腺内的发育,（,1,）简单发育过程：来自骨髓的淋巴样干细胞进入皮质区（成为胸腺细胞），向皮髓质交界处移行，再向髓质区移行，在移行过程中逐渐成熟。,双阴性,(CD4,-,CD8,-,）胸腺细胞,（胸腺被膜下区和皮质边缘区）,双阳性（,CD4,+,CD8,+,）胸腺细胞,（皮质深区）,单阳性,(CD4,+,或,CD8,+,)T,细胞,（皮髓质交界处及髓质区）,进入外周免疫器官或血液,（,2,）在移行中胸腺细胞表面分子的变化,T,细胞在胸腺内的发育过程,（,4,）阳性选择与阴性选择,1,）阳性选择（,positive selection,）：,是指发育中的胸腺细胞表达的,TCR,同自身,MHC,分子结合，使得能够识别自身,MHC,分子的胸腺细胞存活继续发育的过程。通过此选择，保证成熟,T,细胞对,MHC,分子,-,抗原肽复合体发生应答。,阳性选择,决定,T,细胞对抗原肽应答的,MHC,限制性。,2,）阴性选择（,negative selection,）：,阴性选择指,T,细胞在胸腺内发育过程中表达识别自身抗原的,TCR,与自身抗原结合后凋亡或无能，即自身反应性,T,细胞克隆的清除或无反应性的过程。,阴性选择,决定,T,细胞对自身抗原的免疫耐受。,胸腺细胞在分化成熟过程中经历的阳性选择与阴性选择示意图,发育部位 表面标志 细胞类型,被膜下区,CD4,-,CD8,-,“,双阴性,”,皮质区,CD4,+,CD8,+,“,双阳性,”,皮质、,髓质,CD4,+,或,CD8,+,“,单阳性,”,交界处,髓质区 成熟,T,细胞,T,细胞在胸腺内发育示意图,细胞主要表面,标志的变化,阳性选择,阴性选择,