单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,培门冬酶在儿童,ALL,中的应用,培门冬酶在儿童ALL中的应用,一,PEG-ASP,的临床疗效研究,二,门冬酰胺酶的基本介绍,PEG-ASP,的其他相关研究,三,目录,一PEG-ASP的临床疗效研究二门冬酰胺酶的基本介绍PEG-,2,1953,年,第一次观察到用豚鼠血清治疗小鼠淋巴瘤可以获得完全缓解,1961,年,Broome,等研究证实豚鼠血清中抗淋巴瘤的有效成分即左旋门冬酰胺酶（,L-asp,）,从埃希氏菌属大肠杆菌体内提纯获得,L-asp,1964,年,1.Graham M L,Advanced Drug Delivery Reviews,；,2003,；,55(10):1293-1302,门冬酰胺酶的起源,大肠杆菌,豚鼠,1953年第一次观察到用豚鼠血清治疗小鼠淋巴瘤可以获得完全缓,3,门冬酰胺酶的作用机制,门冬酰胺,门冬氨酸,氨,门冬酰胺酶,水解,门冬酰胺,蛋白质核酸,白血病细胞凋亡,细胞增殖,2.,杨文钰国际输血及血液学杂志,;2007;30(5):444-6,3.Fu CH.et al.Expert Opin.Pharmacother.;2007;8(12):1977-1984,门冬酰胺酶的作用机制门冬酰胺门冬氨酸氨门冬酰胺酶水解门冬酰胺,4,L-ASP,在,ALL,治疗中的重要地位,儿童,ALL,治愈率,20%,50%,80%,?,since the 1970s Asp,since the 1950s DNR,4.Amylon,MD,et al.Leukemia.1999;13(3)335-342,5,年,CCR,CCR,：持续完全缓解率（,continuous complete remission,）,P,0.001,L-ASP,显著提高持续缓解率，是化疗方案的重要组成部分,L-ASP在ALL治疗中的重要地位儿童ALL治愈率20%50,5,门冬酰胺酶显著提高,ALL,患儿无事件生存率,902%,737%,P,0.01,门,冬酰胺酶治疗,ALL,患,儿的疗效,5,年,EFS,EFS,：无事件生存率（,event-free survival,）,5,.Silverman,LB,et al.,Blood.2001 Mar 1;97(5):1211-8.,L-ASP,显著,提高无事件生存率，早期使用疗效更佳,门冬酰胺酶显著提高ALL患儿无事件生存率902%737%,6,L-ASP,的不良反应,毒副作用,症状,过敏反应,荨麻疹；其他皮疹；支气管痉挛；低血压,肝功能障碍,血白蛋白减少；脂蛋白异常；转氨酶、胆红素、碱性磷酸化酶升高,脑功能障碍,嗜睡；昏迷；定向障碍；癫痫,其他,免疫抑制、凝血因子缺乏、胰腺炎等,过敏反应,发生率为,3,一,78,，为机体免疫系统对外源性异种动物蛋白的超敏,反应,7,。发生,过敏反应后，,L-ASP,迅速被内生蛋白酶灭活，或被网状内皮系统清除，严重影响化疗,。过敏严重者，会出现过敏性休克，可能危及生命。,6.,庞梦婷,等,.,药物生物技术,;2013;20(6):,590-3,7,.Masetti,R et al.Biologics.2009;3:359-68,.,L-ASP,的主要不良反应,6,L-ASP的不良反应毒副作用症状过敏反应荨麻疹；其他皮疹；支,7,PEG-ASP,：结构特点,PEG,门冬酰胺酶,8.Molineux,G.Pharmacotherapy.2003;23(8 Pt 2):3S-8S.,立体屏蔽,分子量,半衰期,过敏反应,毒副作用,PEG,修饰,PEG-ASP,结构,示意图,磷脂双分子层,PEG-ASP：结构特点PEG门冬酰胺酶8.Molineux,8,PEG-ASP,的药代动力学研究,有研究证明培,门冬酶冬酰胺酶的最低有效剂量为,100IU/L,，低于此浓度后，脑脊液可检测出门冬,酰胺,9,。,9.Riccardi,R et al.Cancer Res.1981 Nov;41(11 Pt 1):4554-8,.,10.Place,AE et al.Lancet Oncol.2015 Dec;16(16):1677-90,.,PEG-ASP,使用,剂量小,，,半衰期长，始终保持血液有效酶活性,10,PEG-ASP的药代动力学研究有研究证明培门冬酶冬酰胺酶的最,9,不同种类,L-ASP,治疗儿童,ALL,的药物动力学比较,11.12,L-ASP,制剂,剂量（,IU/m,2,）,半衰期（,x,+s,）,天,L-ASP,消除期（天）,给药途径,过敏反应发生率,11,E.coli,L-ASP,25000,1.28 0.35,78,IV,IM,20-42%,E.coli,L-ASP,250025000,1.41 0.33,Erwinia,L-ASP,25000,0.65 0.13,57,IV,IM,8-33%,Erwinia,L-ASP,30000,0.26 0.20,PEG-ASP,2500,5.73 3.24,28,IV,IM,2-11%,PEG-ASP,5008000,14.8 10.1,门,冬酰胺酶,三,兄弟的,药物动力学特点,PEG-ASP,使用剂量最小，半衰期最,长,，过敏反应,发生率最低,11.Narta,UK,et al.Crit Rev Oncol Hematol,2007,61(3):,208-221,12.Chen,SH.Pediatr Neonatol.2015 Oct;56(5):287-93.,不同种类L-ASP治疗儿童ALL的药物动力学比较11.12L,10,艾阳的研发过程,1994,年,美国,FDA,批准,PEG-ASP,上市用于治疗大肠杆菌门冬酰胺酶过敏的,ALL,患者,2006,年,美国,FDA,批准,PEG-ASP,作为治疗全部,ALL,患者的一线联合化疗药物,中国,SFDA,批准江苏恒瑞的,PEG-ASP(,商品名：艾阳）正式上市,2009,年,6.,庞梦婷,等,.,药物生物技术,;2013;20(6):590-3,艾阳的研发过程1994年美国FDA批准PEG-ASP上市用于,11,艾阳简明处方,【,通用名称,】,培门冬酶注射液,【,适 应 症,】,本品可用于儿童急性淋巴细胞白血病,一线治疗，推荐与长春新碱，泼尼松,和柔红霉素联合使用。,【,规 格,】5ml,：,3750IU,【,用法用量,】,详见说明书,【,不良反应,】,详见说明书,【,禁 忌,】,对培门冬酶有严重过敏患者；既往使用,左旋门冬酰胺酶治疗出现过严重血栓症者、,胰腺炎患者或严重出血事件者。,【,注意事项,】,详见说明书,【,批准文号,】,国药准字,H20090015,艾阳简明处方,12,一,PEG-ASP,的临床疗效研究,二,门冬酰胺酶的基本介绍,PEG-ASP,的其他相关研究,三,目录,一PEG-ASP的临床疗效研究二门冬酰胺酶的基本介绍PEG-,13,PEG-ASP,疗效的国内研究,该研究纳入,2012,年,6,月至,2014,年,9,月初发,ALL,患儿,74,例。随机分成,2,组。,试验组,37,例采用,VDPAP,化疗方案，肌肉注射,PEG-ASP 2500IU/m,2,，对照组,37,例采用,VDLP,化疗方案,静脉滴注,L-ASP 5000IU/m,2,注：,VDPAP,方案,:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP,方案,:VCR+DNR+L-ASP+Pred;,DNR:,柔红霉素；,L-ASP:,左旋门冬酰胺酶；,PEG-ASP:,培门冬酶；,Pred,：泼尼松；,VCR:,长春新碱,13.,冯静乔,.,中国医学工程,;2015;23(7):86-7.,儿童,ALL,患者,n=74,PEG-ASP,组,n=37,L-ASP,组,n=37,疗效评价,R,PEG-ASP疗效的国内研究 该研究纳入2012年6月,14,PEG-ASP,疗效的国内研究,两组患者疗效比较（,n,，,%,）,组别,例数,CR,PR,SD,PD,RR,L-ASP,组,37,20(54.05),15,（,40.54,）,1,（,2.7,）,1,（,2.7,）,35,（,94.59,）,PEG-ASP,组,37,23(62.16),11,（,29.73,）,1,（,2.7,）,2,（,5.4,）,34,（,91.89,）,2,2.68,1.292,0,0.046,4.59,P,0.05,0.05,0.05,0.05,0.05,注：,CR=,完全缓解,;PR=,部分缓解,;SD=,稳定,;PD=,疾病进展,;,总有效率,RR=PR+CR,PEG-ASP,方案有效治疗初发,ALL,患儿，与常规剂量,L-ASP,疗效相当,13.,冯静乔,.,中国医学工程,;2015;23(7):86-7.,PEG-ASP疗效的国内研究两组患者疗效比较（n，%）组别例,15,PEG-ASP,长期疗效的国内研究,该研究纳入,2004,年,9,月至,2005,年,8,月初发,ALL,患儿,46,例。分成,2,组，其中,L-ASP,组,19,例，采用,VDLP,化疗方案,静脉注射,L-ASP 6000IU/m,2,PEG-ASP,组,27,例，采用,VDPAP,化疗方案，肌肉注射,PEG-ASP 2500IU/m,2,发,ALL,患儿,n=55,L-ASP,化疗组,n=33,PEG-ASP,化疗组,n=22,疗效评价,注：,VDPAP,方案,:VCR+DNR+PEG-ASP+Pred;VDLP,方案,:VCR+DNR+L-ASP+Pred;,DNR:,柔红霉素；,L-ASP:,左旋门冬酰胺酶；,PEG-ASP:,培门冬酶；,Pred,：泼尼松；,VCR:,长春新碱,14.,刘芳,等,.,中国小儿血液与肿瘤杂志,;2010;15(6):254-7,PEG-ASP长期疗效的国内研究该研究纳入2004年9月至2,16,PEG-ASP,长期疗效的国内研究,组别,例数,CR,OR,L-ASP,组,19,96%,96%,PEG-ASP,组,27,95%,100%,PEG-ASP,方案有效治疗初发,ALL,患儿，,OS,和,5,年,PFS,与,L-ASP,相当,两组患者疗效比较,14.,刘芳,等,.,中国小儿血液与肿瘤杂志,;2010;15(6):254-7,两组患者,PFS,比较,两组患者,OS,比较,注,:CR:,完全缓解；,OR:,总缓解率,;FPS:,无疾病生存时间；,OS,：总生存率,PEG-ASP长期疗效的国内研究组别例数CRORL-ASP组,17,PEG-ASP,疗效的国外研究,该研究纳入,2005,年至,2010,年,1-18,岁,ALL,患儿,551,例。,其中,463,例,随机分成,2,组，采用,VCR+DEX+MTX+6-MP+L-ASP/PEG-ASP,化疗方案，静脉注射,PEG-ASP 2500IU/m,2,或肌肉注射,L-ASP 25000IU/m,2,注：,DEX,：地塞米松；,L-ASP,:,左旋门冬,酰胺酶；,PEG-ASP,：培门冬酶,；,MTX:,甲氨蝶呤；,VCR,:,长春新碱,；,6-MP:6-,巯基嘌呤,儿童,ALL,患者,n=463,PEG-ASP,组,n=232,L-ASP,组,n=231,疗效评价,R,15.Lewis,B.Silverman et al.Blood;2013;122:838.,PEG-ASP疗效的国外研究 该研究纳入2005年至,18,PEG-ASP,疗效的国外研究,PEG-ASP,方案有效治疗初发,ALL,患儿，与加强剂量,L-ASP,疗效相当,两组,患者,EFS,比较,15.Lewis,B.Silverman et al.Blood;2013;122:838.,PEG-ASP疗效的国外研究PEG-ASP方案有效治疗初发A,19,PEG-ASP,长期疗效,的国外研究,该研究纳入,2003,年至,2011,年,1-25,岁,MRD,低危,ALL,患儿,521