单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,结核性脑膜炎,（Tuberculous meningitis）,汕头大学医学院第一附属医院,神经内科 庄伟端,结核性脑膜炎（Tuberculous meningitis,1,Tuberculous meningitis:many questions,too few answers,Lancet Neurol,2005;4:16070,Tuberculous meningitis:many,2,概 述,结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜非化脓性炎性疾病。,常继发于粟粒性结核或体内其他器官结核病后，好发于幼儿及青年人，冬春季多见。,TBM的致死率和致残率高，不同的研究指出其病死率从20%50%不等，存活者约20%30%遗留有永久性的神经系统后遗症,概 述结核性脑膜炎是由结核杆菌引起的脑膜和脊膜非化脓性,3,全球有1/3的人口感染过结核分支杆菌，每年有8001000万新发的结核病患者，同时有300万人死于结核病，其中有30万是15岁以下的儿童。,我国结核病疫情仅次于印度居世界第二位，全国约有5.5亿人感染过结核分支杆菌，约450万人患有结核病。,中枢神经系统的结核感染占结核感染的1.8%6%,是肺外结核中危害最大的一种类型，其死亡率高、并发症严重。,全球有1/3的人口感染过结核分支杆菌，每年有8001000,4,病 因,病因：,人型结核分枝杆菌和牛型结核分枝杆菌,途径：,1、血行播散：感染灶通过血行直接播散或血行经脉络膜播散到软脑膜；,2、直接蔓延：脑实质、脑膜干酪灶破溃或脊柱、颅骨乳突部的结核病灶直接蔓延。,病 因病因：,5,结核分枝杆菌感染途径,Be NA,Kim KS,Bishai WR,Jain SK.Pathogenesis of central nervous system tuberculosis.Curr Mol Med.2009 Mar;9(2):94-9.,结核分枝杆菌感染途径Be NA,Kim KS,Bisha,6,病 理,脑膜弥漫性渗出性炎症。脑底脑膜为主要感染部位，脑底部蛛网膜下腔内有大量灰黄色或淡黄色浑浊胶样渗出物（单核+淋巴+纤维蛋白素等）。,渗出物经过的小动脉和中动脉以及其他一些血管可被感染，形成结核性血管炎，导致血管闭塞引起脑梗死。,慢性感染时，结核性渗出物可使基底池、第四脑室流出通路阻塞引起脑积水。,病 理 脑膜弥漫性渗出性炎症。脑底脑,7,临床表现,起病隐袭，病程较长，轻重不一。,结核中毒症状：低热、盗汗、食欲减退、全身乏力、疲乏感等。,脑膜刺激症状和颅内压增高：早期表现为头痛、呕吐及脑膜刺激征。多为轻中度增高，通常持续1-2周。晚期梗阻性脑积水，颅内压多明显增高，出现视神经乳头水肿。严重时出现去脑强直或去皮质状态。,临床表现起病隐袭，病程较长，轻重不一。,8,脑实质损害,：（发病4-8周）,表现为淡漠、精神不振、谵妄、妄想等精神症状；也可表现为抽搐、失语、偏瘫、交叉瘫等局灶体征；或意识障碍；,脑神经损害：以动眼神经、外展神经、面神经和视神经受损为多见，表现视力减退、复视和面神经麻痹等。,脑实质损害：（发病4-8周）表现为淡漠、精神不振、谵妄、妄想,9,实验室检查,一般检查：,1、脑脊液(CSF)检查,2、影像学检查,实验室检查一般检查：,10,脑脊液常规检查：（A级证据 类推荐）,1.脑脊液(CSF)检查：外观无色透明或浑浊呈毛玻璃状，留网可阳性；压力 ；WBC（50-500）以淋巴细胞为主；糖、氯化物；蛋白 。,2.,急性进展期或结核瘤破溃时,细胞数可显著增高1000/mm3，,病初10 天左右,，嗜中性粒细胞比例较高(可达60 80)。,3.随着病情发展，淋巴细胞、激活的淋巴细胞、激活的单核细胞和浆细胞比例增加。常见嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活的淋巴细胞、单核细胞、激活的单核细胞和浆细胞并存，淋巴细胞占主体，,称混合型细胞反应,脑脊液常规检查：（A级证据 类推荐）1.脑脊液(C,11,经典细胞学表现,混合型细胞反应,：嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋巴细胞、单核细胞、激活单核细胞和浆细胞共存，比例相近。,经典细胞学表现混合型细胞反应：嗜中性粒细胞、淋巴细胞、激活淋,12,影像学诊断,X线检查：往往是诊断TBM的有力佐证。,常规胸片，发现肺结核，纵隔淋巴结核,关节或脊柱有症状或体征，也可拍片检查，发现骨质改变，也有助于TBM的诊断。,影像学诊断 X线检查：往往是诊断TBM的有力佐证。,13,头颅CT和MRI检查,CT/MRI检查TBM,均未发现有特异性表现，,但CT/MRI检查能确定病变部位、范围、程度及合并症，有助于区分TBM的病型、病期、指导选择治疗方法及估计预后具有重要价值。,头颅CT和MRI检查,14,CT、MRI表现,直接表现有粟粒状结核结节；渗出物与结核瘤；,间接表现有脑水肿、脑积水与脑梗死。,在增强CT、MRI表现上，受损的脑膜呈线形，弥漫性斑状和结状或环状显著性增强。,早期常有轻度脑实质低密度影；中期则发展为明显脑水肿、脑积水；晚期可见脑实质低密度、混杂高密度影及脑池受压、闭塞、粘连等。,CT、MRI表现,15,结核性脑膜炎课件,16,结核性脑膜炎课件,17,结核性脑膜炎课件,18,实验室检查,病原学检查：,1、脑脊液免疫学检查：检测脑脊液中TB特异性IgM、IgG抗体。,2、脑脊液微生物学检查：脑脊液结核菌培养是该病诊断的常规方法之一，起决定性作用，缺点是时间较长；脑脊液涂片抗酸染色法，比较简便、经济，缺点阳性率低，需要反复多次。,3、脑脊液分子生物学检查：是目前较常用的诊断方法。核酸指纹技术、核酸探针技术、核酸测序技术以及核酸扩增杂交技术将结核菌阳性率大大提高。,实验室检查病原学检查：,19,结核菌的病原诊断,（,1）细菌学（A级证据，类推荐）,TBM的细菌学诊断主要是通过脑脊液抗酸杆菌,涂片和结核分支杆菌培养,检查来确定诊断，二者也是TBM诊断的金标准。,结核菌的病原诊断（1）细菌学（A级证据，类推荐）,20,涂片法,涂片法一般为检查结核分支杆菌的首选方法，具有简便、快速、价廉的优点，,但是有以下,局限性,：,阳性率低，约10%(087%)，需要检材中的细菌104/ml才能找到；,特异性差，各种抗酸杆菌均可着色，需要通过进一步的试验才能确定是否为结核分支杆菌；,无法区分死菌和活菌；,由于检测原理的限制，不可能出现突破性的进展。,涂片法涂片法一般为检查结核分支杆菌的首选方法，具有简便、快速,21,改良涂片法,结核杆菌是胞内寄生菌，生活在细胞内，染色困难。,脑脊液离心,破膜剂,再涂片,改良涂片法 结核杆菌是胞内寄生菌，生活在细,22,结核分支杆菌培养,结核分支杆菌培养阳性率低，多在2030%(1.7100%)，因培养时间长，需4-8周，失去早期诊断的价值。,近年来，随着,BACTEC-TB960以及BacT ALERT 3D检测系统,的应用，阳性率有所提高，培养时间也有所缩短，但是由于仪器与试剂价格昂贵，临床难以广泛应用。,培养的结果可以提供药敏结果帮助选择抗结核药物，临床仍应常规进行检测，可以通过增加脑脊液标本量和反复多次检测来提高阳性率。,结核分支杆菌培养结核分支杆菌培养阳性率低，多在2030%,23,免疫学（A级证据，类推荐）,结核菌素皮肤试验,在临床中只能作为参考。,结核抗体测定,结核抗体检测的假阳性率在215%，假阴性率在545%。抗体检测不能鉴别是结核分支杆菌的急性感染还是以前对结核分支杆菌的暴露，更不能解决TBM早期诊断的问题。,免疫学（A级证据，类推荐）结核菌素皮肤试验,24,结核抗原测定,抗原检测的敏感性与特异性均高于抗体检测。但由于结核分支杆菌被吞噬、形成抗原抗体复合物、及抗原量少往往会造成一定的假阴性。,在结核抗原的检测中，由于结核分支杆菌与属内外某些微生物有共同的抗原，往往会造成一定的假阳性。,近年国内文献报道应用免疫荧光或免疫细胞化学染色法进行脑脊液单核样细胞内结核杆菌(PPD)抗原的检测，敏感性在83%85.7%，特异性为93.8%100.0%。,结核抗原测定,25,结核分支杆菌分泌蛋白（A级证据，类推荐）,结核分支杆菌分泌蛋白(又称胞外蛋白)，是由结核分支杆菌在早、中期分泌释放于菌体外的一组蛋白。结核分支杆菌的分泌蛋白特异性高，含量也远远超过菌体抗原，较容易检测，,是目前诊断结核分支杆菌最有希望的一组蛋白抗原，,对结核病的预防和诊断具有重要意义。,目前常用于检测的分泌蛋白包括：ESAT-6、MPT64、Ag85、38kd蛋白。,结核分支杆菌分泌蛋白（A级证据，类推荐）结核分支杆菌分泌,26,分子生物学,大量的研究表明PCR技术诊断TBM的阳性率高于脑脊液涂片镜检和培养法。,国外文献报道敏感性高达50100%，特异性为62.698%。,但在实际临床应用中，PCR作为一种诊断手段仍然存在相当的假阳性和假阴性，不同文献报道PCR在诊断TBM的敏感性和特异性差异很大，但公认不能将PCR结果作为唯一确诊手段。,分子生物学大量的研究表明PCR技术诊断TBM的阳性率高于脑脊,27,其他检查手段（A级证据，a类推荐）,脑脊液中腺苷脱氨酶（ADA）、乳酸、细胞因子如白细胞介素1(IL-1)、可溶性血管细胞黏附分子1(slCAM一1)、肿瘤坏死因子(TNF-)、干扰素-(IFN-)等的水平对TBM诊断有一定帮助。,其他检查手段（A级证据，a类推荐）,28,诊 断,结核接触史、卡介苗接种史,临床表现：,发热、头痛、呕吐、脑膜刺激征以及脑实质损害的局灶神经系统缺损体征,实验室检查:,CSF、CT/MRI等的实验室检查,出现有上述临床表现，在CSF培养或抗酸杆菌涂片中发现结核杆菌即可确诊。,诊 断结核接触史、卡介苗接种史,29,2009年结核性脑膜炎国际专家共识,结核性脑膜炎（2009）的诊断评分,1、,临床标准,2、脑脊液标准,3、脑影像学标准,4、其他神经系统外结核的证据。,2009年结核性脑膜炎国际专家共识结核性脑膜炎（2009）,30,鉴别诊断,细菌性脑膜炎,起病急、症状重、多伴有高热等感染性休克或败血症表现；脑脊液检查外观浑浊或米汤样改变，细胞数1000/mm3以上，蛋白明显增高。,鉴别诊断 细菌性脑膜炎,31,鉴别诊断,新型隐球菌性脑膜炎,起病隐袭，进展缓慢；以颅内压增高为主的临床表现如头痛剧烈、视力下降等；脑脊液检查呈现“三高一低”，压力高、细胞数增高和蛋白含量增高而糖含量降低，墨汁染色可见带有荚膜的新型隐球菌，是诊断的金标准，有时需反复多次检查；脑脊液真菌培养一般3-5天可有新型隐球菌生长。,鉴别诊断 新型隐球菌性脑膜炎,32,鉴别诊断,其他脑膜炎,如病毒性脑膜炎系由各种病毒引起的脑膜感染，根据临床、血液、脑脊液的特征性改变较易诊断。,脑膜癌病是由身体其他器官的恶性肿瘤转移到脑膜而致，通过全面检查可发现颅外的癌性病变。,鉴别诊断 其他脑膜炎,33,治 疗,综合性治疗,药物治疗,耐药与耐多药TB菌感染的治疗,全身支持,对症治疗,并发症的防治,（早期、联合、足量、长期和顿服）,治 疗 综合性治疗,34,1.抗结核治疗,药物：,异烟肼(H)、利福平(R)、吡嗪酰胺(Z)、链霉素(S)、乙胺丁醇(E)是最有效的抗结核一线药物；,对氨基水杨酸(PSA)、丁胺卡那为二线药物；,氨硫脲与环丝氨酸为三线药物。,1.抗结核治疗 药物：,35,主要一线抗结核药物,异烟肼,10-20mg/kg/d，qd，静脉/口服，1-2年,利福平,10-20mg/kg/d，qd，口服，6-12月,吡嗪酰胺,20-30mg/kg/d，tid，口服，2-3月,链霉素,20-30mg/kg/d，qd，肌注，3-6月,乙胺丁醇,10-20mg/kg/d，qd，口服，2-3月,主要一线抗结核药物异烟肼10-20mg/kg/d，qd，静脉,36,治疗方案,2HSR/4HS,2,E/6HE,2HS,2,R/10HE,2HSRZ/10HE,治疗方案,37,2.皮质类固醇激素,激素的作用：,减轻中毒