单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,二级,三级,四级,五级,*,*,抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较,抗乙肝病毒核苷（酸）类药物的比较,1,抗乙肝病毒核苷类药物比较课件,2,背景介绍,HBV,感染是目前全球发病率和病死率均较高的重,要公共卫生问题。目前临床上治疗乙肝病毒的药,物主要有干扰素和核苷（酸）类抗乙肝病毒药物。,干扰素类药物需要注射给药，不良反应明显，有,诸多绝对和相对的禁忌症。如不适合肝功能失代,偿者。核苷（酸）类药物已成为各国指南推荐的,一线用药。,通过对抗乙肝病毒核苷（酸）类药物疗效，不良,反应，耐药问题的比较，为临床应用时药物选择,提供参考。,背景介绍HBV 感染是目前全球发病率和病死率均较高的重干扰素,3,一、结构分类,嘧啶类,拉米夫定,嘌呤类（无环磷酸盐类）,嘌呤类,（,L,型核苷类）,一、结构分类 嘧啶类拉米夫定嘌呤类（无环磷酸盐类）嘌呤类（L,4,二、药代动力学比较,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,体内活,性成分,拉米夫定,三磷酸盐,替比夫定,三磷酸盐,阿德福韦二磷酸,恩替卡韦,三磷酸盐,替诺福韦双磷酸盐,二磷酸替诺福韦,达峰时间（,h,）,1,1-4,0.58-4,0.5-1.5,1-2,0.48,生物利,用度（,%,）,80-85,59,25,半衰期（,h,）,5-7,14,12,15,10,32,代谢清除,均不是,CYP450,酶系统的底物，抑制剂或诱导剂，主要通过肾脏清除。,CYP3A4,二、药代动力学比较LAMLdTADVETVTDFTAF体内活,5,LAM,LdT,ADV,ETV,TDF,TAF,用法用量,100mg,1/,日,600mg,1/,日,10mg,1/,日,0.5-1mg,1/,日,300mg,1/,日,25mg,1/,日,食物对口服吸收,的影响,餐前餐后均可,餐前餐后均可,餐前餐后均可,空腹服用,（餐前或餐后至少,2h,）,与食物同服,与食物同服,进食导致吸收延缓,Cmax,AUC,生物利用度可增大约,40%,随高脂肪餐给与，暴露量增加,65%,LAMLdTADVETVTDFTAF用法用量100mg600,6,三、疗效比较,短期治疗（,48-52,周）,HBeAg,阳性,HBV DNA,转阴率,ALT,复常率,HBsAg,转阴率,LAM,36-44,41-72,0-1,LdT,60,77,0.5,ETV,67,68,2,ADV,13-21,48-54,0,TDF,76,68,3,长期治疗（,2,到,8,年）,LAM,58,LdT,56,70,1.3,ETV,94,80,5,ADV,55,77,TDF,98,13,LdT,抗病毒活,性优于,LAM,ADV,抗病毒效,力相对较低，,且起效慢,ETV,、,TDF,属于,强效的抗病毒药物,1,中华医学会肝病分会，慢性乙型肝炎防治指南（,2015,年更新版）,三、疗效比较短期治疗（48-52周）HBeAg阳性ALTHB,7,核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和,分子量大小,不同，因此肾脏对两类药物的清除率也不一样,四、不良反应比较,核苷类药物和核苷酸类药物分子结构和分子量大小不同，因此肾脏对,8,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,肾小管分泌,肾近曲小管细胞,肾小球滤过,基底外层膜,顶膜,血,尿,核苷酸,核苷,X,肌酐清除率,(CrCl),肾小球滤过率,(GFR),MRP-4,MRP-4,：多药耐药相关转运蛋白,-4,OAT-1,3,：有机阴离子转运蛋白,-1,3,OAT-1,3,基底膜转运蛋白,顶膜转运蛋白,近曲小管是核苷酸类药物导致相关肾损伤的早期受累部位,肾小管转运蛋白完成一次主动转运需消耗大量,ATP,，因此线粒体毒性导致的转运蛋白功能异常可使,核苷酸类药物聚集在肾近曲小管,1,核苷酸类药物发生肾损伤一般早期以,肾小管损伤,为主，后期发生,肾小球,损伤，可出现,eGFR,下降,2,AS.Ray et al,antimicrobial agents&chemotherapy Oct.2006,3297-3304.,宁玲,等,.,临床肝胆病杂志,2016,32(5):981-985.,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制肾小管分泌肾近曲小,9,摄入,血,3,V,it D,3,PTH,甲状旁腺激素,(,PTH,),骨钙素,活性维生素,(,Vit D,3,),成纤维细胞生长因子,-23,(,FGF,-,23,),(-),尿,骨,当,核苷酸类药物引起肾功能受累,时，肾小管对磷的重吸收下降，尿磷排出增多，骨磷不断释放入血，最终导致骨矿化平衡破坏，骨密度下降,核苷酸类药物治疗相关肾脏损伤及骨病发生机制,Wong GL,et al.Aliment Pharmacol Ther.2018 Mar;47(6)730-737.,药物,上市,时间,指南,推荐,不良反应,ADV,2005,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,，特别是,范可尼综合征,的发生,TDF,2014,一线,长期用药的患者应警惕,肾功能不全,和,低磷性骨病,的发生,摄入血3Vit D3PTH甲状旁腺激素(PTH)骨钙素活性维,10,NAs,相关,范可尼综合征,主要见于,ADV,治疗患者，,在,TDF,治疗患者中也有少量个案报道。就发生时间而言，,范可尼综合征多发生于,ADV,或,TDF,治疗,4,年以上的患,者。大部分患者在将抗病毒治疗药物由,ADV,或,TDF,换用,ETV,等后病情可缓解。,1,朱菡,等,.,阿德福韦酯致范可尼综合征,2,例分析,J.,中华肝脏病杂志,2015,23(4):302-303.,2 Hwang HS et al.Tenofovir-associated Fanconi syndrome and nephrotic syndrome in a patient with chronic hepatitis B monoinfectionJ.epatology,2015,62(4):1318-1320.,3,Vigano M,Brocchieri A,Spinetti A,et al.Tenofovirinduced fanconi,syndrome in chronic hepatitis B monoinfected patients that reverted after tenofovir withdrawalJ.J Clin Virol,2014,61(4):600-603.,NAs相关范可尼综合征主要见于ADV治疗,11,TAF,TAF,是依赖,RNA,的,DNA,聚合酶抑制剂，是替诺福韦,(TFV),的前药。,1,Murakami E,，,et a1,Antimicrob Agents Chronicle,，,2015,，,59(6),：,35633569,TAF,通过肝摄取转运蛋白以及被动扩散进入肝细胞后，被,羧酸酯酶,1,(CESl),水解，转换成,TFv,，而起到抑制病毒复制的作用，由于,CESl,在肝脏中是高表达的，所以,TAF,对抑制乙肝病毒的复制具有一定的,靶向作用,1,。,TAFTAF是依赖RNA的DNA聚合酶抑制剂，是替诺福韦(T,12,TAF,的半衰期比,TDF,明显延长，只需不到,1/10,的剂量即可抗,病毒。血浆中,TAF,代谢释放的,TFV,浓度更低，,肾小管的,TFV,暴露也更低，,大大提高了,TAF,的肾脏安全性，降低了基于肾,小管损害而发生的低磷骨病的风险。,TAF的半衰期比TDF明显延长，只需不到1/10的剂量即可抗,13,Agarwal K,等人进行的,期临床试验中，将,873,名,HBeAg-e,阳性的患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,64%,67%,48,周,ALT,正常,72%,67%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,73%,75%,1Agarwal K,et al.Journal of Hepatology.2017;66(suppl 1):S478,另一项试验中，,425,名,HBeAg-e,阴性的患者随机分为两组,TAF(25mg),TDF(300mg),48,周,HBV DNA,29IU/mL,83%,75%,96,周,HBV DNA,29IU/mL,90%,91%,由于,TAF,在药代动力学和药效学上的优点，使得其给药剂量远远低于,TDF,，因此，同属于核苷酸类的,TAF,安全性较高，对肾和骨骼的毒性较小,。,Agarwal K等人进行的期临床试验中，将873名HBe,14,药物推荐,2015 CHINA,对于已经存在肾脏疾患及其高危风险的,CHB,患者，应尽可能,避免应用,ADV,或,TDF,对于存在肾损害风险的,CHB,患者，推荐使用,ETV,或,LdT,治疗,2017 EASL,需接受治疗的,HBsAg,阳性透析患者推荐使用,ETV,或,TAF,治疗,2018 AASLD,肾功能不全或具有骨病风险的患者推荐使用,ETV,或,TAF,治疗,指南关于存在肾损伤风险患者接受核苷类似物治疗的推荐意见,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2017 Aug;67(2)370-398.,Terrault NA,et al.Hepatology.2018 Apr;67(4)1560-1599.,中华医学会肝病学分会,中华医学会感染病学分会,.,慢性乙型肝炎防治指南,(2015,年版,).,中国肝脏病杂志,.2015;7(3):1-18.,药物推荐2015 CHINA对于已经存在肾脏疾患及其高危风险,15,既往核苷类似物暴露的患者，推荐,TAF,患者,eGFR50 ml/min,时，,ETV,应调整剂量；,肌酐清除率（,CrCl,）,15ml/min,的成人或青少年（年龄,12,岁以上或体重至少,35kg,）,或,CrCl15ml/min,接受透析的患者，使用,TAF,无需调整剂量。,肌酐清除率,15mL/min,或肾脏透析患者不建议服用,TAF,2017EASL,指南不推荐,TDF,治疗骨病、肾功能不全患者,European Association for the Study of the Liver.J Hepatol.2017 Aug;67(2)370-398.,2017,年,EASL,1,更新：,针对某些特殊人群，优选,ETV,或,TAF,，而不是,TDF,*,年龄,60,岁,骨病,长期使用激素或其他降低骨密度的药物,有脆性骨折史,骨质疏松,肾功能改变*,eGFR,60,ml/min,/1.73m,2,尿白蛋白,30mg,或中度蛋白尿,低磷血症,(,2.5mg/dl),透析,1,2,3,既往核苷类似物暴露的患者，推荐TAF2017EASL指南不推,16,乳酸酸中毒,NAs,相关乳酸酸中毒的根本原因是,NAs,相关线粒体损伤,，截止目前抗,HBV,的,NAs,相关乳酸酸中毒报道仅见,ETV,或,LdT,单药治疗的个案报道或,NAs,联合治疗个案报道，,总体发生率极低,。，但如不及时发现与处理有可能引起较为严重的临床后果。,乳酸酸中毒 NAs相关乳酸酸中毒的根本原因是,17,周围神经病及肌损伤,2009,年起，不断有关于,LdT,相关周围神经病病例报道，相关研究提示在,LdT,单药治疗患者中,1%,患者出现周围神经病表现，而在,LdT+pegIFN,联合治疗患者中有,15.7%,患者出现相关表现,1,。因此应该,避免使用,LdT,与,IFN,制剂的联合治疗方案进行抗,HBV,治疗。,据,Matthew,等报道，约,0.5%,的,LdT,治疗患者出现肌病,2,。肌病患者可表现为肌无力与肌痛等，肌肉活检可有肌炎等表现，换用,ETV,等其他,NAs,，病情可缓解。,国内偶有,LdT,治疗出现横纹肌溶