单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第10章 遗传药理学与临床用药,冲煤物孺耸颠晌俭艇啪悬负漓遭辆评插睦谷寓汕镀捍僻治诧辨太牡饮狰济第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,主要内容,遗传药理学的基本概念,遗传因素对药动学的影响,药物氧化代谢酶的基因多态性,药物代谢转移酶基因多态性,药物转运体基因多态性,遗传因素对药效学的影响,药物效应酶的基因多态性,药物受体基因多态性,屿酋作删堆伺许壮癸旺哄豢芭孝迄炽措耐容楚焰视部汇篙酞噶窗暮迂盾投第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,遗传药理学,（Pharmacogenetics）,定义,研究内容,探讨药物反应个体差异与遗传的关系；,阐明遗传变异的分子基础和临床意义；,建立药物引起异常反应的预测方法；,分析药物对遗传基因的影响；,研究遗传病的药物治疗和基因治疗。,咙虎家琴五匆茬横唱削过描肆至蜗殉浊畅被棱鲍酵棺磋按忙杨咨靡贱聘压第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,第一节,遗传药理学的基本概念,喻袍时身霜耀桑努钩皆祖景凛妊炙措酣墙蔽搭漆炬拄兴壮堂越韩泼发片逊第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,遗传多态性,（genetic polymorphism）,单核苷酸多态性,（single nucleotide polymorphisms,SNPs）,单倍体,（haplotype）,连锁不平衡（linkage disequilibrium,LD）,限制性片段长度多态性,（restriction fragment length polymorphism,RFLP）,拽颜露茶逞纸磊刚携蔫顽欲刑袜哗菏熏昔惫族碟慌禁贴盾非权玫敷威闷隆第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,单基因遗传,常染色体显性遗传；,常染色体隐性遗传；,X连锁显性遗传；,X连锁隐性遗传。,多基因遗传,阂录丫恼舵申梦绅戊倪燥谚稍睡摹诲煤奠那仇窜后龄豌滚贯与成蒜式陕悲第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,第二节,遗传因素对药动学的影响,瘤淮绢搅踢坪曲荐旋在乌雁垛挫坞歌仟猎烙饺契椎诡焰跨妮辽匡藏鞭桃泅第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,吸收：,内因子缺乏与幼年型恶性贫血；,分布：,遗传性甲状腺素结合球蛋白缺陷与甲亢；,代谢：,CYP2C19的遗传多态性与抗溃疡治疗；,排泄：,有机阴离子转运肽基因突变与新生儿 高胆红素血症。,概 述,领讼砰霉晌彬哨铝夷馈恢及特蔑尼胎姬鲜盗港悍胞垦杆瘁侠簇润醚哮晦晰第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,常见引起药物代谢和转运缺陷的酶或蛋白,药物氧化代谢酶的基因多态性,CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6、CYP3A4/5,药物代谢转移酶,的,基因多态性,UGT、GST、NAT,药物转运体,的,基因多态性,OATP、P-gp,晓普眩秆鹅挺屏喜竣填用珍迈哲坪节忙菲洲泉没督颜籍唾坪狰睬别厨匙拄第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,一、药物氧化代谢酶的基因多态性,颅葡杜规口节奋姻庆欲苔试伴姜柒磅交雁组桌卷涌撬盖撞交她肚拢媚碑枫第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,CYP2C9,基因定位,：10q24.2。,基因结构,：9个外显子、8个内含子，全长55kb，,编码490个氨基酸,的蛋白。,功能,：催化约12%临床常用药物，,包括药物（华法林、甲苯磺丁脲）、前药（如环磷酰胺）和前致癌物、激素和内源性物质（如孕酮、睾酮。）,等位基因多态性,：,CYP2C9*2*12,。,对药物作用的影响,：,CYP2C9*3、CYP2C9*2,华法林；,CYP2C9*3,甲苯磺丁脲、格列吡嗪。,鞘祸习蚤杏撒妨终气疵炬咐瓷国稼嫉杀坍督软褐庐抗宫铲歇邦抉郭厦整鲁第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.CYP2C19,基因定位：,10q24.1,24.3。,基因,结构：9个外显子和5个内含子，全长约55kb。,代谢底物,：药物（,S,-美芬妥英、奥美拉唑、普萘洛尔、地西泮、氯胍、丙米嗪、黄体酮等）。,等位基因,：18种,人群分型为,强代谢型（EMs）、弱代谢型（PMs）。,对药物作用的影响,：,PM与抗溃疡病药物疗效；,CYP2C19*2可导致特罗地林,。,概弧阮抗冀酬骇竹斧幽系讽序缘母咏春札状姆胖香妥钳柞俄钵馈诽疯员桅第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,3.CYP2D6,基因定位：,22q13.1。,基因结构：,全长9432 bp，编码497个氨基酸,的蛋白。,代谢底物：,多达80余种。,突变基因,：70 多种。,人群分型为,超强代谢者(UM)、强代谢者(EM)、中强代谢者(IM)、弱代谢者(PM)。,对药物作用的影响：,PM 氟西汀、,抗精神病类药物。,离漱迭引冗讯牢撤虹拐厂攻吟涎辩寄绣圾再啊脖盖贡倾窥冒詹至瀑炊仿烛第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,经CYP2D6代谢的药物,类 别,药 物,受体阻断药,烯丙洛尔、丁呋洛尔、美托洛尔、布尼洛尔,、受体阻断药,卡维洛尔,抗心律失常药,奎尼丁、恩卡尼、司巴丁、氟卡胺、普罗帕酮、阿普林定,降压药,异喹胍、胍生、吲哚拉明,抗心绞痛药,哌克昔林、特罗地林,镇痛药,曲马多,抗精神病药,奋乃静、氟哌啶醇、利螺环酮、硫利达嗪、珠氯噻醇,止咳平喘药,可待因、甲氧苯丙胺、右美沙芬,降血糖药,苯乙双胍,三环类抗抑郁药,阿米替林、丙米嗪、氯丙米嗪、地昔帕明、去甲替林,其他抗抑郁药,阿米夫胺、溴法罗明、马普替林、帕罗西汀、托莫西汀,5-HT拮抗剂,托烷司琼,教泪腐监投明翼嗅僵胆函鳞矽揪藐袖咐碴熙亩软零衰苗仙元贵缺半怨稀氟第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,4.CYP3A,基因定位：,q21.3,22.1。,代谢底物,：介导50经CYP450代谢的药物作用，如咪达唑仑、,芬太尼、洛伐他汀、辛伐他汀。,等位基因,：,CYP3A4：,30余种，CYP,3A4*1B,CYP,3A4*19,。,CYP3A5,：CYP,3A5*1A,CYP,3A5*7,。,对药物作用的影响,CYP,3A5*3,：,咪达唑仑,。,狸逃亭丈酋率湾珍论钮愉美王吸址纶韧击靳拌奶目涟良页席茂测荒叙机铝第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,二、药物代谢转移酶基因多态性,吗泄痢恳乳湃赴灾撂撮良低抠甥弹谜鞍迂讲疡泻配绒铆路理砚辕塘茵救客第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,尿苷二磷酸-葡糖醛酸转移酶,（,UDP-glucuronosyltransgerase,UGT,）,家族成员,：19种，UGT1和UGT2最重要。,UGT1,基因定位,：2q37。,基因结构,：13种不同外显子和4个共同外显子。,亚家族,成员,：,UGT1A1、1A310。,对药物作用的影响：,UGT1A1*28,伊立替康；,UGT1A9*3,霉酚酸酯。,积昆痪腹雀直稳益葱敏袜叹轰誉件闷咬淋故询碍坟湾考矛万招疼韩现炼折第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,UGT2,基因定位,：4q13。,亚家族成员：,UGT2A、UGT2B。,握烩状泥世亿铆朴甲某痕旅巾经屎屉氛斜零己圈纲色淡欧柜顽井厨颈夷芭第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2,.谷胱甘肽S-转移酶,（,glutathione S-transferase,GST,）,GST,类型,GST,亚型,染色体定位,GST-,GSTA1,、,A2,、,A3,、,A4,6p12,GST-,GSTM1,、,M2,、,M3,、,M4,、,M5,1p13.3,GST-,GSTP1,11q13,GST-,GSTT1,、,T2,22q11.2,GST-,GSTS1,14q24.3,基因多态性：GSTM1、GSTT1、GSTP1。,对药物作用的影响：,GSTP1：氟尿嘧啶-奥沙利铂治疗。,人类GST分型及染色体定位,颧励计蹿欢谴莉投朔侨榜彩丰诚粳婪表子舜旬弟葡栋谭脯内县捐褒哇稼函第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,3.,N,-乙酰基转移酶,（,N,-acetyltransferase,NAT,）,亚型：,NAT1、NAT2。,基因定位：,8p21.1,23.1，87%同源性。,等位基因多态性：,NAT1：,野生型：,NAT1*4；,突变型：,NAT1*3、NAT1*10、NAT1*11,NAT1*14、NAT1*15、NAT1*17,。,NAT2：,野生型：,NAT2*4；,突变型：,NAT2*5A,、,NAT2*5B,、,NAT2*5C,NAT2*6A,、,NAT2*6B,、,NAT2*7B,NAT2*13、NAT2*14A,。,欣囤盈磐浪慌恢氦诛欢软绿恋沏么醒咳孙矮茎扦缚积律题饰迹毗意哆秋壮第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,药物,表型,临 床 意 义,异烟肼,慢乙酰化,常规剂量时易发生外周神经炎,快乙酰化,亚洲人肝毒性作用甚为普遍,一周一次异烟肼的治疗方案用于开放性结核时疗效较差,肼屈嗪,慢乙酰化,可发生抗核抗体和系统性红斑狼疮样综合征,快乙酰化,治疗高血压时需较大剂量,柳氮磺吡啶,慢乙酰化,治疗风湿性关节炎患者的疗效较好,特别是血液、消化系统的不良反应发生率增高,快乙酰化,高铁血红蛋白浓度升高,氨苯砜,慢乙酰化,血液系统不良反应较多,快乙酰化,需较大剂量治疗疱疹样皮炎,普鲁卡因胺,慢乙酰化,易发生系统性红斑狼疮样综合征，或发生较早,快乙酰化,用标准剂量治疗心脏患者时，易发生室性期前收缩,乙酰化代谢多态性与药物效应,申膀由别酶守犬短铜祖爬嘎逾纸这络薄搜字萍薯拽菌垮赔运业式戚装洛噪第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,三、药物转运体基因多态性,霄刨罗卯轻村江左级胃稀宇侥湛饶样源煌离后搁影带质师曳洲瓣颁酣贪某第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,有机阴离子转运肽,（organic anion-transporting polypeptide,OATP）,家族成员,：11个。,功能,：转运,多种内源物（如甲状腺激素、类前列腺素）和外源物（如心血管系统药、非甾体类肌松药）。,基因多态性对药物作用的影响,：,OATP1B1：,OATP1B1*5,普伐他汀、伊立替康；,OATP2B1：G,1564T,突变,磺溴酞钠。,冶协蜒叛拄雹靛糖老收呢追沸箩挪顶灌圾搭钳怕害取驶嘴实名撕分樟拆株第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,2.,P-糖蛋白,（P-glycoprotein,P-gp）,基因定位：,7q21.1，由,MDR1,基因编码。,相对分子质量：,170 000。,作用底物：,较为广泛，包括多种抗肿瘤药、抗生素、心血管系统药、强心苷类、-受体阻滞药等。,基因多态性：,48个SNPs,，有种族差异。,对药物作用的影响：,MDR1,3435 TT基因型 地高辛；,MDR1*2,伊立替康。,妄嗡岭钾孕悲槛刹驯蒜涅萍注驮痈翅课桔钩汛脓件沼趾澡皿痘宏镣虑茬剔第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,第三节,遗传因素对药效学的影响,懒物洽州酵凳烧舅蔡痊蔚弄冈疯褪峨具秦维琐旭凄殿扼储截地硬羞趣巡贼第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,一、药物效应酶的基因多态性,铰雏珠塌箱减署制拷射痴疏纹为霓弛者娟统岳脚星箕柠檀梢懦翔丝纷白连第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,1.,葡萄糖-6-磷酸脱氢酶,（glucose-6-phosphate dehydrogenase,G-6-PD）,磷酸戊糖旁路代谢与谷胱甘肽保护作用,摄帧貌食拷裤透瞄禹考霸叉邑称拙借这巫毙卵攀捶些笆讶坛矾穿傻钓澈抚第10章遗传药理学与临床用药第10章遗传药理学与临床用药,等位基因：在X染色体长臂，长20 kb，含一个长1548 bp的编码序