单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,非典型病原体,在呼吸道感染治疗中的新挑战,L.CN.GM.01.2014.1488,非典型病原体的定义,狭义,广义,非典型病原体种类复杂多样，可有狭义和广义之分,1,2,3,：,主要：,肺炎支原体,肺炎衣原体,军团菌,其他少见：,鹦鹉热衣原体,立克次体,包括细菌以外的所有病原体：,支原体,衣原体,军团菌,立克次体,柯克斯体,土拉杆菌,钩端螺旋菌,钩端螺旋菌,真菌,各种病毒,流感病毒,A,和,B,副流感病毒、,呼吸道合胞病毒等,1,、,Murdoch DR et al.Lancet Infect Dis.2009;9(8):512-9,2,、施毅,.,中国呼吸与危重监护杂志,.2003;2(3):135-136,3,、樊慧珍等,.,广州医学,.2003;24(6):578-579,肺炎支原体引起呼吸道感染的发病机制,蔡柏蔷,李龙芸,.,协和呼吸病学,.,北京：中国协和医科大学出版社,.2011;877.,感染经呼吸道,飞沫传播,肺炎支原体,P1,黏附蛋白与呼吸道纤毛上的糖蛋白受体上结合,纤毛停滞,释放过氧化氢及其他超氧基团,肺炎支原体,上皮细胞破坏,发生浅层黏膜广泛性损伤,军团菌引起呼吸道感染的发病机制,军团菌吸入呼吸道后被单核吞噬细胞吞噬，可逃脱宿主的免疫反应不被杀死并在细胞内增殖，,LP,能在细胞内寄生的机制可能是：,抑制其吞噬体与溶酶体的融合,释放低分子量肽类军团菌细胞毒素，抑制吞噬细胞超氧化物产生的复合物活性，从而阻断其有毒的氧化代谢,产生磷酸酶阻断刺激中性粒细胞超氧阴离子的产生，破坏中性粒细胞内第二信使的形成,产生磷酸酯酶催化真核细胞底物的磷酸化作用，影响吞噬细胞的活化作用和杀菌功能,蔡柏蔷,李龙芸,.,协和呼吸病学,.,北京：中国协和医科大学出版社,.2011;877.,军团菌与宿主相互作用的结果是是否致病的关键,非典型病原体在呼吸道感染中检出率高,现状,欧洲流调显示：,肺炎链球菌是,CAP,的主要病原体,病原体检出率,(%),一项对纳入的,3,524,例,CAP,患者,(15%,门诊患者,85%,住院患者,),进行流调研究，其中,1,463,例,CAP,患者病原学呈阳性反应,Cillniz C,et al.Thorax.2011 Apr;66(4):340-6.,研究显示：,肺炎链球菌,是,CAP,最主要致病菌，非典型病原体和混合感染也是导致,CAP,的重要原因,N=1463,与欧洲国家不同，,肺炎支原体是我国,CAP,的主要致病菌,病原体检出率,(%),入选,2003,年,12,月至,2004,年,11,月中国,7,个城市,12,个中心的,665,例,CAP,患者并进行病原体检测,2006,年我国,CAP,的大型流调研究显示：,与国外研究不同，肺炎支原体是我国,CAP,的最主要致病菌，,其次为肺炎链球菌,1,在我国已经完成的另两项全国多中心成人,CAP,调查中，肺炎支原体感染的比例分别达到了,20.7%,和,38.9%,，均已超过了肺炎链球菌,(,分离率分别为,10.3%,和,14.8%),，成为成人,CAP,最常见的致病原,2,3,混合感染在社区呼吸道感染中占有重要地位，以,细菌合并非典型病原体,混合感染居多,1,1.,刘又宁 陈民钧 赵铁梅等,.,中华结核和呼吸杂志,.2006;29(1):3-8.,2.Liu Y et al.BMC Infectious Diseases.2009;9:31.,3.Tao LL et al.Chin Med J(Engl).2012;125(17):2967-2972.,与欧美国家不同，非典型病原体是我国呼吸道感染的主要致病菌，不仅引起呼吸道感染性疾病，还会引起多种肺外病变,非典型病原体感染导致其他多种肺外病变,1.,王睿,.,临床抗感染药物治疗学,.2004:1255,2.,岳军,.,中国社区医师,.2010;12(18):45-46.,非呼吸,系统病变,心脏,可引起自身免疫性溶血性贫血,胃肠道症状，恶心、呕吐，急性胰腺炎等,多种皮肤粘膜病变，如丘疹，多形性红斑,非特异性肌痛和关节痛,心包炎、心肌炎等,脑膜炎，并发偏瘫、定向障碍等,消化系统,肌肉骨骼系统,皮肤,黏膜,神经,系统,血液,系统,肺炎支原体感染致肺外并发症的原因目前认为是免疫因素起主要作用，由于肺炎支原体抗原与心、肝、肺、脑、肾、平滑肌等组织存在部分共同抗原，感染后产生相应的抗体并形成免疫复合物，引起肺炎支原体肺炎的肺外表现,肺炎支原体导致血栓的可能机制,肺炎衣原体,感染机体,诱导产生,抗磷脂抗体,诱导产生,IgM,型抗心磷脂抗体,血液处于临时高凝状态，促进发生深静脉血栓,Senda J et al.Intern Med.2010;49(18):2003-5,肺炎衣原体,是动脉粥样硬化的危险因素,Campbell LA,Kuo CC.et al.,Nat Rev Microbiol.2004;2(1):23-32.,肺炎衣原体可在肺泡巨噬细胞内存活,随细胞循环进入动脉血管内,导致慢性炎症反应，促使动脉粥样硬化的发生,肺炎衣原体导致肾炎的可能机制,肺炎衣原体,髓过氧化物酶抗中性粒细胞胞浆自身抗体相关性肾炎,(MPO-ANC Aassociated GN),浸润感染,中性粒细胞,浸润感染,巨噬细胞,在自身免疫过程中，加强自身抗体产生，如抗中性粒细胞胞浆抗体,释放细胞因子,合成生长因子,内皮细胞粘附分子上调,白细胞黏附增加,粘附到内皮细胞,并迁移到动脉粥样硬化内皮下膜的病变部位,Vitaliti G et al.Case Rep Med.2013;2013:570921,感染肺炎支原体的患者住院率,Ferguson GD et al.,J Med Microbiol.2013 Sep 5.,住院率,(%),一项来自英国爱丁堡的研究，对,2010-2011,年间诊断为肺炎支原体感染的,307,例患者进行的回顾性研究,研究显示：所有纳入的成人患者感染肺炎支原体后均入院治疗，而儿童的住院率为,51%,与儿童患者相比，成人患者更需要氧疗,(OR:4.964,，,P,0.001,，,95%CI2.219-11.803),，更需要特殊护理,(OR:4.909,，,P,=0.001,，,95%CI1.735-13.829),n=48,n=127,感染军团菌患者死亡率,百分比,(%),Wingfield T et al.,Clin Med.2013;13(2):152-9.,6/26,5/6,一项对来自欧洲的,2006,年,-2011,年一家教学医院的,26,例感染军团菌患者的研究,研究显示：纳入的,26,例患者中死亡,6,例，死亡率达,23%,，而,6,例死亡患者中,5,例患者为社区获得性军团菌感染，占,83%,初始经验性治疗社区呼吸道感染时是否应覆盖非典型病原体？,非典型病原体感染不仅可以诱发呼吸道感染，还会引起多种肺外病变，住院率及死亡率均较高，严重影响患者预后,因此，在社区呼吸道感染经验性治疗中，各国指南强调应覆盖可能出现的非典型病原体感染,1.Lionel A.Mandell,et al.Clinical Infectious Diseases.2007;44:S2772.2.,中华医学会呼吸病学分会,.,中华结核和呼吸杂志,.2006;29(10):651-655.,3.Woodhead M,et al.Clin Microbiol Infect 2011;,17(Suppl.6):E1E59.4.,施毅,.,中国实用内科杂志,.2009;29(10):953-954.,覆盖非典型病原体治疗优于不覆盖,时间,(,天,),时间,(,天,),覆盖非典型病原体将显著增加患者住院时间及获得临床稳定时间,覆盖非典型病原体将显著降低患者死亡率,Arnold FW et al.,Am J Respir Crit Care Med.2007;175(10):1086-93.,非典型病原体感染应引起重视,如何快速诊断非典型病原体感染？,非典型病原体感染与哪些因素相关？,挑战,非典型肺炎感染与细菌性肺炎感染的差异,肺炎链球菌肺炎,支原体肺炎,衣原体肺炎,军团菌肺炎,起病方式,急骤,缓慢,缓慢,缓慢,T,38.5,常见,少见,少见,常见,痰的性状,脓血痰,无痰,无痰,无脓痰,胸部,X,线,大叶,片状、节段,(,间质性,),片状、节段,(,间质性,),肺段、小叶浸润阴影,精神系统症状,极少,无,头痛,头痛脑病、颈强直,胃肠道腹部表现,腹痛不常见,极少,极少腹泻,腹泻、（肝损害）恶心、呕吐,肾脏,血尿极少,极少,极少,血尿蛋白尿,蔡柏蔷,李龙芸,.,协和呼吸病学,.,北京：中国协和医科大学出版社,.2011;877.,肺炎支原体检测,标本来源：鼻咽拭子,标本来源：双份血清,血清学检验结果确定：血清肺炎支原体抗体滴度呈,4,倍或,4,倍以上变化,(,增高或降低,),，同时肺炎支原体抗体滴度,(,补体结合试验,),1:64,鼻咽拭子的,PCR,检测仅限于临床研究,中华医学会呼吸病学分会,.,中华结核和呼吸杂志,.2006;29(10):651-655.,肺炎支原体的培养,液体法培养：,优点：简便、经济,缺点：不能肯定变色就是肺炎支原体生长,目前有些医院开展液体培养肺炎支原体,原始接种液,培养液变色，提示肺炎支原体生长,肺炎支原体在琼脂平皿上的典型菌落形态（,100,）,生长慢，培养条件要求高，多用于科研,肺炎支原体生长营养要求高于细菌，生长缓慢,菌落直径,10,60 m,固体培养,液体培养,肺炎支原体的检测方法,Qu J,Gu L,Wu J,et al.,BMC Infect Dis.2013;13(1):172.,百分比,(%),IgM,、,FQ-PCR,、培养的敏感性均不高，但特异性良好，临床上建议将三种检测方法进行优化组合应用,一项,2010,年,10,月,-2011,年,9,月在我国,12,所教学医院进行的前瞻性研究，纳入,125,例年龄,14,岁的,CAP,患者，,21.6%,患者诊断为肺炎支原体感染，比较各种检测方法的特点,FQ-PCR:,荧光定量聚合酶链反应,肺炎衣原体的检测,双份血清或鼻咽拭子,标本,来源,1.,陈宏斌，王辉等,.,中华结核和呼吸杂志,.2010;33(7):540-543.,2.,中华医学会呼吸病学分会,.,中华结核和呼吸杂志,.2006;29(10):651-655.,用于肺炎衣原体检测的血清学试验包括微量免疫荧光法及酶联免疫法等，但还没有一种血清学试验被美国食品和药品监督管理局批准,单份标本血清学结果的敏感度和特异度差，甚至许多感染病例的双份血清结果也呈阴性结果,血清检测结果确定,：血清肺炎衣原体抗体滴度呈,4,倍或,4,倍以上变化,(,增高或降低,),，抗体滴度,(,微量免疫荧光试验,),1:32,血清检测结果有意义,：血清肺炎衣原体,IgG,抗体滴度,1:512,或,IgM,抗体滴度,1:16(,微量免疫荧光法,),细胞培养是诊断肺炎衣原体的金标准,嗜肺军团菌的培养,病原体培养,军团菌分离培养是检测军团菌的,金标准,，检测标本为痰、,BALF,和肺组织等,肺活检组织的阳性率最高，但临床很少应用,痰和血培养嗜肺军团菌的特异度为,100%,，但敏感度不足,10%,其优势在于可以检测到所有军团菌属的细菌，并可进一步进行分型或药敏试验,BALF,：支气管肺泡灌洗液,陈宏斌，王辉等,.,中华结核和呼吸杂志,.2010;33(7):540-543.,嗜肺军团菌血清抗体检测,1.,陈宏斌，王辉等,.,中华结核和呼吸杂志,.2010;33(7):540-543.,2.,中华医学会呼吸病学分会,.,中华结核和呼吸杂志,.2006;29(10):651-655.,3.,蔡柏蔷,李龙芸,.,协和呼吸病学,.,北京：中国协和医科大学出版社,.2011,888-891,血清学检测结果确定,嗜肺军团菌抗体滴度呈,4,倍或,4,倍