单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,血液透析中的抗凝技术,1,血液透析中的抗凝技术1,凝血“瀑布”机制,2,凝血“瀑布”机制 2,尿毒症患者透前的高凝状态,透析前血栓调节蛋白（,TM,）和凝血酶,-,抗凝血酶,(TAT),复合物等血浓度升高,尿毒症患者血浆中抗凝血酶,(AT),和蛋白,C,的活性下降,体内抗凝作用减弱,3,尿毒症患者透前的高凝状态透析前血栓调节蛋白（T,体外循环装置的促凝血特性,4,体外循环装置的促凝血特性4,透析膜接触后的血小板激活,血小板激活,标志物,5,透析膜接触后的血小板激活血小板激活5,抗凝-透析顺利的保障,6,抗凝-透析顺利的保障6,血液透析抗凝治疗目的,维持血液在血管通路和透析器中的流动状态，保证血液透析的顺利实施；,预防因血透引起凝血活化所诱发的血栓栓塞性疾病；,防止血透过程中血液活化所诱发的炎症反应，提高血透生物相容性,。,7,血液透析抗凝治疗目的维持血液在血管通路和透析器中的,血液透析时的抗凝方法,全身抗凝,常规肝素抗凝法,低分子肝素抗凝法,小剂量肝素和无肝素抗凝法,其他：前列腺素、水蛭素、阿加曲班,局部抗凝,局部肝素抗凝法,局部枸橼酸钠抗凝法,目前应用最广泛的仍为肝素抗凝法，且低分子肝素（LMWH)已基本取代普通肝素(UFH),8,血液透析时的抗凝方法全身抗凝,UFH,的抗凝机理,肝素与抗凝血酶,III,（,antithrombin-III,，,AT-III,）的肝素结合位点结合；,AT-III,的构象发生改变使,AT-III,由慢反应凝血因子抑制剂变为快反应抑制剂，而发挥凝血因子抑制作用。,9,UFH的抗凝机理肝素与抗凝血酶,UFH,的缺点,易引起出血并发症,相对生物半衰期短,影响脂质代谢,可引起骨质疏松：抑制骨形成、促进骨吸收,干扰血小板功能,指南：常规血液透析应首选低分子肝素,10,UFH的缺点易,常规的,UFH,使用方法,欧洲抗凝指南推荐：,采用低剂量肝素抗凝,负荷剂量约,50IU/kg,，随后持续静注,8001500 IU/h,疗效监测：,使用激活部分凝血活酶时间,(APTT),或全血凝固时间,建议,APTT,或全血凝固时间延长至血透前的,150%,停用肝素：,透析结束前,30,分钟,-1,小时停用肝素输注,肝素间歇给药法：,首剂肝素量,4000IU,，并每小时监测凝血时间,如果,APTT,或,ACT,少于透析前的,150%,，追加肝素剂量,2000IU,，一般追加,2,次,过量处理：,肝素过量或患者活动性出血，可使用鱼精蛋白,1mg,鱼精蛋白可以中和,90-115 IU,肝素,11,常规的UFH使用方法欧洲抗凝指,LMWH的,抗凝机制,12,LMWH的抗凝机制12,LMWH,的特点,LMWH,是普通肝素解聚后的产物，其分子相对较小且带有更少的负电荷，由此生物利用度提高,LMWH,分子量相对较低，与,ATIII,不能形成完整复合物，其抗,Xa,活性强于抗,IIa,活性,13,LMWH的特点,低分子肝素间的不同,生产制造过程,肝素的来源,盐的性质,平均分子量，分子量分布,分子链末端的结构,硫酸化程度,抗Xa:IIa活性比值,药代动力学，药效学特性,临床循证,14,低分子肝素间的不同 生产制造过,DVT,临床研究,15,DVT临床研究15,低分子肝素的分子量分布,J.Fareed,J.M.Walenga,D.Hoppensteadt et al.,Biochemical and Pharmacologic Inequivalence of Low Molecular Weight Heparins.,Ann N.Y.Acad.Sci.1989;556:333-353,16,低分子肝素的分子量分布J.Fareed,J.M,17,17,18,18,19,19,20,20,LMWH,的优点,相对生物半衰期长,对血小板影响小、不易引起出血并发症,具有良性降脂作用,对造骨细胞、破骨细胞影响均较小，骨质疏松发生率低,透析中低血压发生率低,对透析中炎症因子的影响小,使用方便，安全性大,21,LMWH的优点相对生物半衰,LMWH,对凝血因子的影响,Stefoni,等对,54,例使用两种抗凝剂的,MHD,患者进行,36,个月随访,Nephron.2002;92(3):589-600,LWMH 比普通肝素安全有效地抗凝,减少血小板活化,22,LMWH对凝血因子的影响 S,LMWH,对脂代谢的影响,两组血透患者,UFH,、,LMWH,抗凝,18,月后血脂的比较,Nephron.2002;92(3):589-600,23,LMWH对脂代谢的影响两组血透患者UFH,LMWH,对脂代谢的影响,LMWH,抗凝治疗中能发挥降脂作用,Int Urol Nephrol(2007)39:609-618,24,LMWH对脂代谢的影响LMWH抗凝治疗中能,LMWH改善脂代谢紊乱的机制,之一对脂酶的影响,LPL是TC、TG分解代谢的关键酶,LMWH患者体内LPL储备的消耗较少,与SH相比，LMWH阻断LPL与脂蛋白结合的作用较弱,LMWH患者的LPL活性恢复较快,25,LMWH改善脂代谢紊乱的机制,LMWH改善脂代谢紊乱的机制,之二对脂蛋白代谢的影响,Williams等,给体外培养的肝细胞分别加入SH、LMWH刺激后观察肝细胞脂蛋白的分泌情况,与未刺激肝细胞相比，SH使肝脏脂蛋白分泌增加,48.7 0.3%,与未刺激肝细胞相比，,LMWH,使肝脏脂蛋白分泌增加,15.2 0.7%,J Clin Invest.1991 Oct;88(4):1300-6,增加肝脏脂蛋白分泌的作用较,SH,患者小,26,LMWH改善脂代谢紊乱的机制,LMWH,对骨代谢的影响,Lai,等对,44,例,HD,患者进行两个阶段的研究,：,各研究阶段的透析充分性、药物辅助治疗均相同,均在各研究段的第四个月检测骨代谢指标,第一阶段：,24,个月,UFH,抗凝,第二阶段：,8,个月,LMWH,抗凝,Lai KN Int J Artif Organs 2001 Jul;24(7):447-55,27,LMWH对骨代谢的影响Lai 等对44例HD,骨代谢相关酶异常患者所占的比例,LMWH,抗凝可以显著改善,HD,患者的骨代谢紊乱,28,骨代谢相关酶异常患者所占的比例LMWH抗,LMWH对氧化应激的影响,Hum Exp Toxicol.2003 May;22(5):229-35,）,29,LMWH对氧化应激的影响 Hum Exp Toxi,LMWH对炎症介质的影响,Schwartz等,给暴露于肺炎链球菌环境下的原代大鼠神经,胶质细胞外源性LMWH干预,结果,TNF-a产生降低25-64%；,NO分泌减少30%；,PGE2的产生减少10%,J Neurol Sci.1998 Feb 18;155(1):13-22,30,LMWH对炎症介质的影响Schwartz等J N,LMWH对炎症介质的影响,Weigert等,体外高糖培养的系膜细胞加入不同浓度的LMWH干预,结果,可浓度时间依赖性的降低TGF-1的表达,可浓度时间依赖性的减少上请中FN、型胶原的产生,Kidney Int.2001 Sep;60(3):935-43,31,LMWH对炎症介质的影响Weigert等Ki,LMWH对NO活性的影响,10,例,MHD,患者分别使用,SH,、,LMWH,，透中低血压发生时,NO,水平,/,透前,NO,的水平比值前者显著高于后者，表明,LMWH,对,NO,影响较小，可降低低血压发生率,Blood Purif.2002;20(2):145-9,32,LMWH对NO活性的影响10例MHD患者分别使,LMWH降低透析中NO产生的可能原因,Yokokawa研究发现血透低血压患者血中NO水平增高,NO主要在血管内皮细胞,、,血小板中由酶作用于精氨酸产生,SH可增加血管内皮细胞、血小板产生NO,LMWH与血管内皮细胞结合弱，对血小板影响小，很少或不引起NO,的增高,综上所述：血透中易发生低血压患者最好以LMWH抗凝,33,LMWH降低透析中NO产生的可能原因 Yokoka,LMWH对内分泌代谢的影响,Artif Organs.1998 Jul;22(7):614-7,34,LMWH对内分泌代谢的影响 Ar,LMWH,的使用方法,欧洲抗凝指南推荐：同,UFH,相似，即单次给药后持续静脉滴注,部分研究：单剂给药即可满足预防体外循环凝血，当透析时间超过,4h,，需要再次给药,血透和血滤,4h,：静脉快速注射,30-40IU/kg,体重，继以静脉输注,10-15IU/kg/h,低分子肝素也有出血的风险，必要时用鱼精蛋白中和,（,1IU,鱼精蛋白可中和,1.6,抗,Xa IU/0.64IU LMWH,）,35,LMWH的使用方法欧洲抗凝指南推荐：同UFH,使用肝素抗凝治疗注意事项,剂量调整,不同透析膜对肝素的使用影响有限,使用促红细胞生成素后，血红蛋白和血细胞比容增加,需要增加肝素的用量,如果患者已使用影响凝血的药物，建议根据个人情况,酌减剂量,36,使用肝素抗凝治疗注意事项剂量调整36,不同透析膜对肝素使用的影响,铜仿膜（,CU,）和合成膜（,PGC),透析时，肝素用量无显著差异，,提示透析膜对肝素抗凝剂量影响小,Am J Kidney Dis.1999 Jul;34(1):36-42.,37,不同透析膜对肝素使用的影响 铜仿膜（CU,高凝倾向患者的抗凝治疗,尿毒症患者长期使用,EPO,，会使血红蛋白和红细胞比容升高，应根据红细胞比容调节抗凝剂量,Nurmohamed,推荐剂量,:,Hct0.30,时：,LMWH,80 IU,kg;,Hct0.30,时,:,LMWH 100 IU,kg,；,Nurmohamed MT,et al.ASAIO Trans,2005,37:M459,Janssen,推荐剂量,:,Ht250ml/min,严密监测静脉压和跨膜压。,每,15,30,分钟用,100,200ml,盐水冲洗一次透析器,41,无肝素透析抗凝肝素盐水（30005000IU/L)冲洗管路,局部肝素抗凝法,在透析装置的动脉一侧管路中持续注入肝素，在静脉一侧管路中持续注入鱼精蛋白，对肝素进行中和，然后再把血液引入体内,在局部肝素化的过程中，最好对管路内血液和体内血液，按时测定凝血时间，并随时调整肝素和鱼精蛋白的用量,肝素与鱼精蛋白的中比例为,O.75,1.5,：,1,42,局部肝素抗凝法在透析装,副作用,体循环低血压,过敏反应,严重的肺血管收缩,43,副作用 体循环,局部枸橼酸钠抗凝法,机制：,体外循环动脉血路输入枸橼酸盐，可以鳌和滤器中的离子钙，并使用无钙透析液降低体外循环离子钙，抑制在透析器中发生凝血级联反应,使用方法：,动脉管路内输入枸橼酸盐，使进入透析器的血液枸橼酸盐浓度达,3.0mmol/L,；静脉管路内输入氯化钙，使流出透析器的血钙浓度提高到,1.2mmol/L,。,注意监测血浆总钙、,APTT,、,ACT,、血,PH,等指标。,44,局部枸橼酸钠抗凝法 机制：4,枸橼酸盐抗凝机制,45,枸橼酸盐抗凝机制45,枸橼酸盐的不良反应,可能加重尿毒症患者的铝中毒,引起容量负荷的增加,高钠血症,代谢性碱中毒,血钙变化和枸橼酸中毒,46,枸橼酸盐的不良反应 可能加重尿毒症患者的,其他,前列腺素,水蛭素,阿加曲班,导管涂层,透析器,结合二乙氨基乙基族(DEAE)的纤维素骨架,47,其他 前列腺素47,谢谢