单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版标题样式,*,*,膜性肾病诊治相关问题,一、继发性病因和MN的特点？,IMN发病年龄40岁,儿童多为继发。,注意乙肝相关肾,老年要系统地排查肿瘤之可能,生育期女性LN。,了解职业性质(接触橡胶、油漆、燃料、焊接、重金属)、居所环境(房屋装修、家具更新、周围环境)、美容美发(化装品,染发剂)、用药情况(含汞制剂、卡托普利)有助于提供诊断线索。,IMN尿蛋白定量很少超过15 g/24 h,15 g/24 h,要注意MCD或FSGS,突然起病,尤其是伴有明显肾小管功能损害者,要警惕继发性MN(药物、毒物)。,大量镜下血尿,要注意寻找继发性病因。,二、正确理解,MN,病理特征做好病理诊断？,小球病变在足细胞；系膜和内皮病变比较轻。,免疫复合物沉积仅局限于上皮侧,没有系膜区,基膜内和内皮下沉积。,不伴固有细胞增殖、炎症反响和细胞浸润。假设出现严重的系膜细胞增殖,节段坏死性病变,明显系膜细胞增殖、系膜区和内皮下嗜复红物沉积高度提示继发性。,明显的小管间质病变,尤其是急性肾小管病变,注意有机溶剂和其它毒物(药物、重金属等)所造成的损伤。,足细胞损伤的分子机制,1,、裂孔膜蛋白复合体的解离,2,、足细胞与肾小球,GBM,的锚锭松解,3,、足细胞骨架蛋白结构破坏,4,、足细胞顶膜区电荷屏障消失,虽然MN是免疫复合物介导的疾病,但其肾组织病变那么集中在肾小球足细胞。,有GBM的分隔,沉积在GBM外侧的免疫复合物不易与循环的炎症介质接触。,炎性介质通过球囊排除,一般不引发炎症。,通过激活补体,足细胞病变的形成,导致蛋白尿和肾组织损伤。,免疫病理特征？,IgG沿GBM呈颗粒状,弥漫性沉积是MN特征性的免疫病理。,早期或免疫复合物已进入消散期的患者,IgG的沉积可以是节段、不连续的。除了肾小球IgG沉积外,可伴C3沉积,局部患者还可合并IgM和IgA沉积。如果出现C4和C1q沉积,要注意排除LN。,沉积的IgG,以IgG 4为主,其他亚型沉积主要发生在继发性 MN 中，LN以IgG1为主在IgG的4个亚型,IgG 4主要是通过替代途径激活补体,而不能激活经典途径,肾小球局部一般只有C3沉积,而没有C4、C1q沉积。IgG1那么不同,它既可以激活补体经典途径,又可以激活补体替代途径,这也就造成了的免疫病理表现。,MN无肾小球外沉积,假设发现肾小管基膜上IgG沉积要注意排除自身免疫性疾病。,三、影响预后的因素？,395 例IMN随访10年,非肾病范围尿蛋白约占27%，进一步随访其中60%的开展为NS，NS肾功能下降速度是非NS的4 倍。,我们观察的35例患者中,NS占67.3%，进入SRD均为NS。,Du Buf-Vereijken 等对 25年荟萃分析:所有非NS均未进入ESRD;未经治疗的MN中5060%在1020年进展至ESRD;有30%的MN可自发缓解，但尿蛋白定量8g 时自发缓解的较少。,女性患者自发缓解的可能性大于男性，肾功能进展速度小于男性。,年龄被认为是影响膜性肾病预后的因素之一。,膜性肾病的分期与预后并无直接关系,但肾小管间质损害可影响膜性肾病预后,四、Heymann肾炎模型？,五十年前,Heymann用肾组织匀浆制作出MN动物模型,说明靶抗原成分(Megalin)原位(in situ)免疫复合物补体C5b-9在局部致组织损伤,中性内肽酶(NEP)是人类足细胞外表的一种膜蛋白,2002年携带NEP突变基因的孕妇,体内缺乏NEP,她孕育了一个正常的胎儿,在妊娠过程中,母体将产生针对胎儿体内NEP的抗体,通过胎盘进入胎儿体内,并对胎儿足细胞上的NEP进行攻击,导致上皮侧免疫复合物形成、足细胞损伤和大量蛋白尿的产生,Glassock RJ.N Engl J Med 2021,MN-,上皮下免疫复合物沉积,A,循环免疫复合物沉积,B 原位免疫复合物形成,循环抗体和足细胞自身,抗原结合,C,外源性抗原抗体复合物,结合至毛细血管壁,五、,M,型磷脂酶,A2,受体,(,PLA2R),？,2021年7月新英格兰医学杂志报道,PLA2R是存在于正常足细胞外表的膜蛋白.,在IMN患者血循环中能检测到抗-PLA2R自身抗体。,该研究观察了37例患者,该抗体的检出率高达70%。,该抗体属IgG 4型,其滴度与蛋白尿的消长之间有一定的相关性。,足细胞上 PLA2R是人类 MN免疫损伤的靶抗原。,针对足细胞自身抗原产生的自身抗体主要是 IgG4),与相应抗原相结合，形成抗原抗体复合物，在GBM 上皮侧沉积,继而激活补体形成膜攻击复合体 C5b-9，C5b-9 插入足细胞膜使足细胞活化。,PLA2R问题？,PLA2R的发现对MN的诊断,疾病活动性判断,治疗时机的把握以及治疗方案的选择和疗效评估提供了一个理想的标志物。,目前的工作对是什么因素导致了足细胞上PLA2R抗原决定簇暴露成为自身抗原?,抗-PLA2R又是如何导致蛋白尿等问题均没有给予答复。,六、,KDIGO,治疗指南解读？,K,idney,D,isease,I,mproving,G,lobal,O,utcomes,改善全球肾脏病预后组织,已公布KDIGO国际指南,2011,年,肾小球性肾炎指南,KDIGO,指南推荐等级,&,循征依据等级,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,治疗患者的选择,推荐表现为肾病综合征1C且具备以下条件之一的患者，才考虑使用皮质激素和免疫抑制剂：,至少经过6个月的降蛋白尿治疗，但尿蛋白仍持续大于4 g/d或维持在高于基线水平50%以上，且无下降趋势1B；,存在肾病综合征相关的严重、致残或者威胁生命的临床病症1C,612个月内血清肌酐升高30%，但估算肾小球滤过率eGFR不低于2530 ml/min1.73m2，且上述改变非肾病综合征并发症所致2C。,对于血清肌酐持续3.5 mg/dleGFR30 ml/min及肾脏体积明显缩小者，或同时存在严重或潜在的威胁生命的感染者，建议防止使用免疫抑制治疗未分级,大约80%成人IMN表现为肾病综合征，约20%患者可出现自发性完全缓解，15-20%局部缓解。,缓解可发生在病程的18-20月，最新研究平均缓解期为起病后14.7 11.4月J Am Soc Nephrol.2021 on-lineJan 28,2021,15-30%患者缓解后会出现1次或屡次复发。,50%患者会持续存在肾病综合征，其中30%会在10年内进展至ESRD。,患者预后 主要与年龄、性别、蛋白尿的程度、发病时的肾功能有关。,原理阐述,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,膜性肾病的初始治疗,推荐隔月交替口服/静脉激素联合口服烷化剂治疗6个月(1B),与苯丁酸氮芥相比，建议治疗首选CTX(2B),推荐初始方案后进行至少6个月的持续治疗(除非肾功能恶化)，再对患者缓解情况进行评估(1C),对于肾功能短期内1-2月出现急剧恶化，且不伴大量蛋白尿15g/d者，可考虑重复肾活检未分级,不推荐激素单药(1B)、不建议MMF单药(2C)、RTX(2D)、ACTH(2C)用于初始治疗,隔月交替口服,/,静脉激素联合口服烷化剂治疗,?,第,1,个月,:,静脉滴注甲泼尼龙,(1g),每日,1,次，连用,3d,然后 口服甲泼尼龙,(0.4 mg/kg.d),，连用,27d;,第,2,个月,:,口服苯丁酸氮芥,(0.20 mg/kg.d),或口服环磷酰胺,(2.5 mg/kg.d)30d;,第,3,个月,:,重复第,1,个月,;,第,4,个月,:,重复第,2,个月,;,第,5,个月,:,重复第,1,个月,;,第,6,个月,:,重复第,2,个月。,Ponticelli,等提出的的意大利方案，蛋白尿缓解率从,36%,增至,76%,，,10,年肾脏存活率从,60%,增至,92%,静脉冲击,CTX,与口服,CTX,治疗,IMN,研究为前瞻性.小样本研究33例。二组均给予强的松0.5mg/kg.d治疗1年。,口服CTX17例，口服CTX1.52mg/kg/d6月。,静脉CTX16例，静脉CTX治疗500mg/月6月,结论：静脉使用 CTX与口服 CTX比较，能显著增 加血白蛋白水平。,Dede F et al.J NEPHROL 2021;21(4)560.5,CTX副作用？,文献 报告CTX累积量36g,不增加肿瘤的风险，CTX36g那么 明显增加恶性肿瘤的风险。,关于性腺，CTX导致卵巢功能 的衰竭与年龄和剂量有关，年龄30岁，CTX导致100 的卵巢功能减退，2030岁，CTX导致50的 减退，年龄20岁，CTX导致13的减退。,闭经也与年龄有关系，20岁时，CTX累积20.4g可以导致 闭经，30岁时，CTX积累9.3g导致闭经，40岁时，累积 CTX5.2g导致闭经。,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,膜性肾病初始治疗替代方案,对前述方案不能耐受或有治疗禁忌者，推荐使用CsA或TAC至少6个月(1C),假设CNI类药物治疗6个月未获得缓解，建议终止其治疗(2C),获得CR或PR后，建议在4-8周内逐渐降低CNI类药物剂量至初始剂量的50%并维持至少12个月(2C),在初始治疗期间以及出现难以解释的肌酐升高(20%)现象，建议对CNI血药浓度进行监测(未分级),钙调免疫抑制剂治疗,免疫性肾病作用机制,免疫机制,非免疫机制,抑制,B,细胞,作用于足细胞,作用于,T,细胞,FK506,CSA,他克莫司的免疫作用机制,T,细胞受体,细胞外,细胞内,T,细胞,细胞核,离子通道,信号,IL-2,基因,脱磷酸作用,他克莫司免疫作用机制：,FK506-FKBP12,复合物通过抑,制钙调蛋白依赖的蛋白磷酸酶,抑制活化,T,细胞核因子,(NF-AT),活性，从而降低,IL-2,的转录水平，,抑制,T,细胞活化而发挥免疫抑制作用,Lancet 1997;349:330,Drugs 2003;63:1247-1297,FK506能抑制B细胞抑制IL-10、IL-8、VPF,他克莫司的非免疫作用机制,足细胞,肾小球,基底膜,胶原,IV,层粘连蛋白,TRPC6,瞬时受体电位阳离子通道蛋白,6(TRPC6),是联系足细胞裂孔隔膜与细胞骨架的重要分子,他克莫司能够与,TRPC6,结合，抑制其活性，发挥抑制足细胞损伤及缓解蛋白尿的作用。,他克莫司对肾脏的非免疫作用机制：,J Am Soc Nephrol 2021;17:1071-1075,CsA治疗?,剂量:3.5 5.0 mg/kg.d,分两次口服,与泼尼松0.15 mg/kg.d 合用,维持 6 个月。,建议从小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量。,疗效敏感者，建议持续治疗至少1年。,对于局部缓解的患者,尤其高复发率者，可考虑长期低剂量维持用药(1.5 mg/kgd)。,建议常规监测 CsA 浓度及肾功当血药浓度在 104 146 nmol/L(谷值)或333 500 nmol/L(峰值)被视为无毒。,对于伴有明显肾小球滤过率下降,肾活检发现有严重,小管间质慢性化,损害的患者,选择,CsA,治疗应慎重。,FK506?,0.05 0.075 mg/kg.d，分两次口服，合用泼尼松，维持 6 12 个月。,建议从推荐的小剂量开始，如果必要可逐渐增大剂量.,防止急性肾毒性。,膜性肾病,KDIGO,指南推荐意见,对初始治疗抵抗及复发性膜性肾病,建议对烷化剂初始治疗抵抗者10-30%使用CNI类药物(2C)，,建议对CNI类药物初始治疗抵抗者使用烷化剂类药物(2C),建议复发性肾病蛋白尿患者使用与初始缓解相同的治疗方案(2D)；,如果初始治疗使用激素-烷化剂(6个月方案)，建议复发时该方案仅重复使用1次(2B),轻度复发(完全缓解后再出现亚肾病程度的蛋白尿时)不需要任何特定的治疗，并应保守。血压应保持 125/75 mmHg并应用 ACEI 或 ARB 作为一线治疗药物。,膜性肾病的治疗原那么？,*,降低风险措施,*考虑药物风险,ACTH,：促肾上腺皮质激素,重度蛋白尿,8g/,天，,RFT,中度