单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/3/12,*,（,动脉,-,高流速、静脉,-,低流速,）,血小板,血流,动,脉,TM,PGI,2,血流,血小板,静,脉,凝血系统,血栓形成机制,2021/3/12,1,（动脉-高流速、静脉-低流速）血小板血流动 TMPG,静脉,肺动脉栓塞(,PE),血凝块移行至肺脏并发生嵌顿,大多数血凝块为深静脉血栓,深静脉血栓(,DVT),是下肢深静脉中形成的血栓,风险因素包括:,血管损伤,血流淤滞,血液高凝状态,动脉,房颤,(AF),可引起血栓形成，然后移行到脑部,AF,使发生中卒中的风险上升,卒中,DVT+PE=,静脉血栓栓塞性疾病,(,VTE,),急性冠脉综合征(,ACS),包括不稳定,性心绞痛以及心梗,MI,凝血系统激活参与此过程,急性冠脉综合症,血栓形成是很多疾病的重要环节,2021/3/12,2,静脉肺动脉栓塞(PE)血凝块移行至肺脏并发生嵌顿深静脉血栓,传统凝血模式分为内源性与外源性凝血途径,内源性途径,外源性,途径,XIa,XIIa,IXa,Xa,IIa,VIIIa,Va,VIIa,组织因子,纤维蛋白原,纤维蛋白,Dunn CJ,et al.,Drugs.2000,(,60)1:203-237,2021/3/12,3,传统凝血模式分为内源性与外源性凝血途径 内源性途径,ATIII+Xa+IIa,(1:1 ratio),普通肝素,1930,s,ATIII+Xa,静脉间接,Xa,抑制剂,2002,IIa,口服直接,凝血酶抑制剂,2004,ATIII+Xa+IIa(Xa IIa),低分子量肝素,1980,s,II,VII,IX,X(Protein C,S),华法林,1940,s,Xa,口服直接,Xa,抑制剂,2008,IIa,静脉直接,凝血酶抑制剂,1990s,抗凝药物,2021/3/12,4,ATIII+Xa+IIa普通肝素1930sATIII,直接,间接,口服,非口服,VK,拮抗剂,重组水蛭素,比伐卢定,阿加曲班,肝素类,低分子肝素类,磺达肝癸钠,利伐沙班,阿哌沙班,达比加群酯,多靶点,单靶点,常见抗凝药物,2021/3/12,5,直接间接口服非口服VK拮抗剂重组水蛭素肝素类利伐沙班多靶点单,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,肝素,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,肝素类抗凝机制,2021/3/12,6,外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XII,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,戊糖,组织因子,抗凝血酶,III,内源性凝血途径,肝素类抗凝机制,2021/3/12,7,外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XII,普通肝素,平均分子量,15000d,有相似的抗,Xa,与抗,IIa,活性,低分子肝素（,LMDH,）,平均分子量,4000-5000d,抗,Xa,大于抗,IIa,活性,戊糖,分子量,1728d,只有抗,Xa,活性,肝素类抗凝药物的作用机制示意图,ACCP7.Chest.2004;126:188-203;,WALENGA,JM,et al.Turk J Haematol 2002;19(2):137-150;,J,EFFREY,I.WEITZ,.The New England Journal of Medicine.1997;337:688-698;Alban S.Current Pharmaceutical Design.2008;14:1152-1175,2021/3/12,8,普通肝素低分子肝素（LMDH）戊糖肝素类抗凝药物的作用机制示,肝素类的药效学特征,特征,普通肝素,LMWH,磺达肝癸钠,分子量,15kDa,46.5kDa,1.7kDa,抗因子,a/a,1:1,24:1,只作用于,a,与血小板结合能力,强,弱,极弱,与血浆蛋白结合能力,强,弱,极弱,鱼精蛋白解救作用,显效,作用不明显,无,临床监测,需要,一般不需要,不需要,苏定冯，陈丰原。心血管药理学。北京：人民卫生出版社，,2010:522,2021/3/12,9,肝素类的药效学特征特征普通肝素LMWH磺达肝癸钠分子量15k,商品名,药品名称,规格,抗,Xa/IIa,比值,T1/2,（,h,）,作用持续时间,肝素钠,2ml:12500U,1,：,1,1,34,克赛,依诺肝素钠,0.6ml:6000AxaIU,4,：,1,35,1024,速碧林,低分子肝素钙,0.4ml:4100AXaIU,24,：,1,34,1024,齐征,低分子肝素钠,0.4ml:5000IU,24,：,1,3.5,1024,安卓,磺达肝癸钠,0.5ml2.5mg,17,肝素类的药动学特征,2021/3/12,10,商品名药品名称规格抗Xa/IIaT1/2作用持续时间肝素钠,不同的商品制剂其生产工艺不同，抗,a,活性特点与其生物利用度、,t,1/2,等药动学特点不同，因此使用时剂量及疗程应参见药品说明书，且不同类别的低分子肝素不等效，同一疗程中不能互换！,2021/3/12,11,不同的商品制剂其生产工艺不同，抗a活性特点与其生物利用度、,外源性凝血,途径,XIa,IXa,Xa,IIa,纤维蛋白原,纤维蛋白,XIIa,VIIa,Douglas B.Cines.Chest 1986;89;420-426,组织因子,华法林,内源性凝血途径,华法林作用机制,2021/3/12,12,外源性凝血途径XIaIXaXaIIa纤维蛋白原纤维蛋白XII,华法林作用机制,2021/3/12,13,华法林作用机制2021/3/1213,达峰时间（,h,）,4872,血浆蛋白结合率（,%,）,98,99,半衰期（,h,）,10,60,代谢,肝脏（,CYP2C9,）,排泄,肾脏,华法林药学特征,起效缓慢,治疗窗窄,与众多药物存在相互作用；受肝脏代谢酶的基因多态性影响,2021/3/12,14,达峰时间（h）4872血浆蛋白结合率（%）9899半衰期,预防与治疗：,口服第,1,3,天,3,4mg,（年老体弱及糖尿病患者半量即可），,3,天后可给维持量每天,2.5,5mg,（可参考凝血时间调整剂量使,INR,值达,2,3,）,华法林的用法用量,对已合成的凝血因子无对抗作用，需待其耗竭后，才能发挥作用，故起效缓慢，用药初期可与肝素类并用。,2021/3/12,15,预防与治疗：口服第13天34mg（年老体弱及糖尿病患者半,不足：,需频繁监测,INR,影响因素多,依从性差,.,华法林临床应用特点,优势：,服用方便,疗效确定,价格低廉,2021/3/12,16,不足：华法林临床应用特点优势：2021/3/1216,新型口服抗凝药,(NOACs),作用机制,Xa,IIa,TF/VIIa,X,IX,IXa,VIIIa,Va,II,纤维蛋白,纤维蛋白原,Adapted from Bates,Br J Haematol,2006,口服直接,Xa,因子抑制剂,利伐沙班（,Rivaroxaban,）,阿哌沙班（,Apixaban,）,口服,IIa,因子抑制剂,达比加群（,Dabigatran,）,17,单靶点（,II a or Xa,）,2021/3/12,17,新型口服抗凝药(NOACs)作用机制XaIIaTF/VIIa,NOCAs,的药学特征,达比加群酯,利伐沙班,达峰时间（,h,）,0.52,24,血浆蛋白结合率（,%,）,34,35,92,95,半衰期（,h,）,12,14,5,9,代谢,P-pg,，酯酶，,不经,P450,代谢,肝脏：,P450,、,P-pg,排泄,肾脏,85%,肾脏,1/3,，肝脏,2/3,2021/3/12,18,NOCAs的药学特征达比加群酯利伐沙班达峰时间（h）0.5,利伐沙班的用法用量,适应证,用法用量,疗程,预防膝关节或髋关节置换术后静脉血栓形成,每次,10mg,，一日,1,次,膝关节,12,天,髋关节,35,天,治疗,DVT,或预防复发,每次,15mg,，一日,2,次,前,21,天,每次,20mg,，一日,1,次,22,天和以后（,3,个月）,预防,AF,脑卒中和全身性栓塞,每次,20mg,，一日,1,次,长期用药,2021/3/12,19,利伐沙班的用法用量适应证用法用量疗程预防膝关节或髋关节置换术,达比加群酯的用法用量,两种规格：,150mg,，,110mg,成人：,150mg bid,存在出血风险：年龄大于,75,岁，中度肾功能不全、抗血小板药物联合治疗等：,110mg bid,80,岁与以上老年人：,110mg bid,2021/3/12,20,达比加群酯的用法用量两种规格：150mg，110mg2021,药物评价时应注意哪些问题？,2021/3/12,21,2021/3/1221,相似的药物，不同的适应证和推荐级别,2021/3/12,22,相似的药物，不同的适应证和推荐级别2021/3/1222,依诺肝素,（克赛）,那屈肝素,（速碧林）,低分子肝素,（齐征）,磺达肝癸钠,（安卓）,预防静脉血栓栓塞性疾病,治疗已形成的深静脉栓塞,治疗不稳定性心绞痛及非,Q,波心梗,血液透析体外循环中,STEMI,肝素类药物的适应证,2021/3/12,23,依诺肝素那屈肝素低分子肝素磺达肝癸钠预防静脉血栓栓塞性疾病,达比加群,利伐沙班,NOACs,(New Oral,anticoagulants,),2021/3/12,24,达比加群利伐沙班NOACs2021/3/1224,NOACs,(New Oral,anticoagulants,),利伐沙班,达比加群,2021/3/12,25,NOACs利伐沙班达比加群2021/3/1225,ACCP9 指南：,1.,VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择,Kearon C et al.CHEST 2012;141(2)(Suppl):e419Se494S,对于急性,DVT,或,PE,，推荐初始注射抗凝治疗,(1B),或利伐沙班。,对于近端,DVT,或,PE,，推荐抗凝治疗,3,个月优于短期抗凝,(1B),对于首发无诱因的近端,DVT,或,PE,患者，如低至中出血风险，推荐持续抗凝,(2B),对于活动性癌症患者，推荐持续抗凝,(1B,；如高出血风险,2B),推荐低分子肝素或磺达肝癸钠优于静脉滴注普通肝素,(2C),或皮下注射普通肝素,(2B),2021/3/12,26,ACCP9 指南：1.VTE不同抗凝治疗阶段与药物选择Ke,中国血管外科杂志,(,电子版,)2013,年,3,月第,5,卷第,1,期,Chin J Vasc Surg(Electronic Version),，,March 2013,，,Vol 5,，,No,1,2.DVT,治疗领域,2021/3/12,27,中国血管外科杂志(电子版)2013年3月第5卷第1期Chin,3,.,房颤卒中预防领域,European Heart Journal 2012-doi:10.1093/eurheartj/ehs253,与华法林相比，新型口服抗凝药物治疗更为有效、安全，方便,与华法林相比，,NOACs,可减少颅内出血发生,NOACs,无需监测,INR,鉴于不同研究的异质性，在缺少直接对比试验的情况下确定哪一种,NOACs,为最佳选择是不合适的,2021/3/12,28,3.房颤卒中预防领域 European Heart Jo,相似的药物，特殊人群中应用不同,2021/3/12,29,相似的药物，特殊人群中应用不同2021/3/1229,特殊人群,-,肾功能不全,肌酐清除率（,ml/min,）