,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,晚期NSCLC治疗的变革,河南省肺癌诊疗中心河南省肿瘤医院内科马智勇,晚期,NSCLC,的治疗：我们走过怎样的路？,*中国未批准,1970,1980,1990,2000,中位生期,(,月,),12+,6,2-4,BSC,铂类单药化疗,双药联合化疗,靶向治疗,化疗,+,靶向治疗,卡铂,1989,厄洛替尼,培美曲塞,2004,泰索帝二线,1999,紫杉醇,吉西他滨,1998,长春瑞滨,1994,泰索帝一线,2003,吉非替尼,2003,最佳支持,一线,二线,三线,未批准,顺铂,1978,8-10,2011,贝伐单抗*,2006,埃克替尼,2011,最佳支持治疗,最佳支持治疗,1970s,晚期,NSCLC,：治疗乏术,？,？,？,？,？,？,？,？,无奈之中的选择,最佳支持治疗不治疗,化疗药物广泛应用前，最佳支持治疗对晚期,NSCLC,患者生活质量、生存延长是有帮助的,最佳支持治疗可使,OS,延长,1-3,个月,Pietro Marino et al,，,Chest.1994,Frances A.Shepherd.et al.JCO 2000,最佳支持治疗,含铂化疗,含铂双药,1995,荟萃分析,ECOG1594,首现变革：含铂双药化疗成标准治疗,晚期非小细胞肺癌,试验,化疗,+,支持治疗,支持治疗,观察,-,预期死亡,差异,长疗程烷化剂：,Oxford,120/121,62/67,16.40,43.80,Quebec,20/20,18/18,4.38,7.99,小结,140/141,80/85,12.02,51.79,生物碱,/,依托泊苷：,Gwent 2,96/111,67/75,5.15,38.00,小结,96/111,67/75,5.15,38.00,以顺铂为基础：,RLW 8351,84/86,80/81,8.06,39.94,NCIC CTG,95/97,51/53,11.28,28.24,Southampton,17/17,15/15,1.16,7.55,NRH,44/44,40/43,2.93,18.72,UCLA,31/32,30/31,4.83,14.53,Ancona 1,63/63,65/65,5.72,30.95,AOI-Udine,52/52,50/50,14.98,18.77,CEP-85,23/25,21/24,10.52,6.61,小结,409/416,352/362,51.31,165.31,合计,645/668,499/522,44.44,255.09,化疗,+,支持治疗较优,支持治疗较优,事件数,/,纳入患者数,化疗,vs,最佳支持治疗,Meta-,分析,：,BMJ11:1995,0,20,40,60,80,100,0,6,12,18,24,月,生存概率,支持治疗,+,以顺铂为基础的化疗,(n=416),支持治疗,(n=362),1,年生存率提高,10%(5%,15%),OS,延长,2,个月,NSCLCCG.BMJ 1995;311:899-909,.,与最佳支持治疗相比，化疗使晚期,NSCLC,患者生存获益明显,BMJ 11:1995 Meta-,分析,ECOG1594,：一线含铂两药化疗疗效,Shiller,et al.NEJM 2002,标准化疗方案疗效相似,OS 8,个月，,TTP 4,个月,ORR 20%,1,年生存率,30%,2,年生存率,10%,几种含铂双药方案疗效没有差别,晚期,NSCLC,治疗的转折,以铂类为基础的两药联合疗效优于单药治疗或三药治疗,Delbaldo C.et al.JAMA 2004;292:470,晚期,NSCLC,化疗疗效达到,“,瓶颈,”,Study,Drugs,#Pts,%,St.IV,%,ORR,MST,%,1-YS,Kelly,2001,SWOG 9509,Vnr/Cis,Tax225/Cb,202,208,88,89,28,25,8,8,33,36,Schiller,2002,ECOG 1594,Tax135/Cis,Gem/Cis,Txt/Cis,Tax225/Cb,292,288,293,290,89,86,86,86,21.3,21,17.3,15.3,8.1,8.1,7.4,8.3,31,36,31,35,Scagliotti,2002,ILCP,Vnr/Cis,Gem/Cis,Tax225/Cb,201,205,201,81,81,82,30,30,32,9.5,9.8,9.9,37,37,43,Belani,2002,TAX 326,Vnr/Cis,Txt/Cis,TxT/Cb,404,408,402,67,67,67,25,32,24,10.1,11.3,9.4,41,46,38,Tax:,泰素；,Gem:,健择；,Txt:,泰索帝；,Vnr:,诺维本,变革二：贝伐单抗的引入,晚期非小细胞肺癌（非鳞）,贝伐,+,含铂双药,ECOG4599,含铂双药化疗,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,06121824303642,Duration of survival(months),Probability of OS,10.3,12.3,Sandler,et al.NEJM 2006,E4599,：,OS,取得突破性进展,主要研究终点为,OS,，大于,1,年,首次使晚期,NSCLC,患者,OS,超过,1,年,贝伐单抗,+,紫杉醇,/,卡铂治疗晚期非鳞,NSCLC,（,为规避严重不良反应而进行病,理亚型选择）,1,Sandler,et al.NEJM 2006;,2,Manegold,et al.ESMO 2008,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Duration of PFS(months),0612182430,Probability of PFS,CP,Bev 15mg/kg+CP,PFS in E4599,1,6.2 months,HR=0.66,p0.001,PFSBev 15mg/kg,PFS in AVAiL,2,Duration of PFS(months),0612182430,Placebo+CG,Bev 7.5mg/kg+CG,Bev 15mg/kg+CG,6.8 months,HR=0.75,p=0.0003,PFSBev 7.5mg/kg,6.6 months,HR=0.85,p=0.0456,PFSBev 15mg/kg,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,Probability of PFS,贝伐单抗联合化疗的生存获益,:,PFS,贝伐单抗的贡献,使晚期,NSCLC,的,OS,首次超过一年第一次使得一种靶向药物进入晚期,NSCLC,的,标准治疗,变革三：以病理亚型指导治疗,晚期非小细胞肺癌（非鳞）,贝伐,+,含铂双药,贝伐,+,含铂双药,培美曲塞,易瑞沙,JMDB JMEI JMEN,ISEL,临床优势人群的出现,JMEI,研究揭示了培美曲塞在非鳞癌方面的优势,培美曲塞,多西他赛,调整后,HR(95%CI),非鳞癌，,N,MST，,月,Median PFS，,月,205,9.3,3.1,194,8.0,3.0,0.778(0.607-0.997),0.823(0.664-1.020),鳞癌，,N,MST，,月,Median PFS，,月,78,6.2,2.3,94,7.4,2.7,1.563(1.079-2.264),1.403(1.006-1.957),Treatment-by-histology interaction was statistically significant(p0.001),Peterson P,et al.Eur J Cancer Suppl.2007;5:363-364.,类型 培美曲塞 多西他赛 培美曲塞顺铂 吉西他滨 培美曲塞 安慰剂,非鳞癌,205 194 618 634 325 156,MST,（月）,9.3 8.0 11.0 10.1 15.5 10.3,调整后,HR 0.78 0.84 0.70,95%CI 0.61-1.0 0.74-0.96 0.56-0.88,P,值,0.048 0.011 0.002,JMEI,（二线）,JMDB,（一线）,JMEN,（维持）,鳞癌,78 79 244 229 116 66,MST,（月）,6.2 7.4 9.4 10.8 9.9 10.8,调整后,HR 1.56 1.23 1.07,95%CI 1.08-2.26 1.00-1.51 0.77-1.50,P,值,0.018 0.050 0.678,培美曲塞根据组织亚型在相关临床实验的疗效分析,2004,年,ISEL,研究发现亚裔、腺癌、不吸烟患者吉非替尼疗效更优,Thatcher N et al,2005,变革四：根据分子亚型选择治疗方案,晚期非小细胞肺癌,非鳞癌,鳞癌,EGFR,基因突变,型肺癌,EGFR,基因野生,型肺癌,EGFR,基因野生,型肺癌,EGFR,基因突变,型肺癌,EGFR,基因野生,型肺癌,EGFR,基因突变,型肺癌,EGFR,基因野生,型肺癌,EGFR,基因突变,型肺癌,EGFR,基因野生,型肺癌,IRESSA,在日本注册一线适应症,ISEL,研究,INTEREST,研究,IPASS,研究,2002,2009,2007,2005,IPASS:,按临床标准选择一线患者,ISEL,INTEREST:,未选择的二线患者,EGFR,蛋白表达,EGFR,基因拷贝数,EGFR,基因突变,EGFR,生物标记物的发现过程,Thatcher et al 2005,Kim et al 2008,Douillard et al;Data presented at WCLC 2007 in Seoul,Korea,Mok et al 2009,Fukuoka 2009,“突变”的发现,J Guillermo Paez,科学,杂志,2004,年,Thomas Lynch,新英格兰医学,杂志,2004,年,IPASS,研究设计,*,不吸烟：吸烟数目,100,支;轻度的曽吸烟者：,戒烟,15 年 且吸烟量,10 年包,;,#,最多,6,个周期,吉非替尼治疗进展后使用卡铂/紫杉醇治疗,入组条件,未经过化疗,年龄,18,岁,腺癌,非吸烟或已戒烟的轻度吸烟,*,生存预期,12,周,PS 0-2,可测量的,IIIB/IV,主要研究终点,无进展生存期,(,非劣效性,),次要研究终点,客观缓解率,总生存,生活质量,疾病相关症状,安全性与耐受性,探索性研究,生物标记,EGFR,基因突变,EGFR,基因拷贝数目,EGFR,蛋白表达,研究终点,T.Mok 2009 NEJM,IPASS,研究亚组分析提示：,EGFR,突变患者吉非替尼一线疗效优于标准化疗,Mok TS,et al.NEJM 2009;361:947-957.,Mok T.Presented at ESMO 2008.,ITT,人群含共变量的,Cox,分析,通过亚组进行治疗的交互检验,p0.0001,HR(95%CI)=,0.48,(0.,36,0.64)p0.0001,吉非替尼组事件数,97(73.5%)C/P,组事件数,111(86.0%),EGFR,突变阳性,吉非替尼,(n=132),卡铂,/,紫杉醇,(n=129),132,71,31,11,3,0,129,37,7,2,1,0,108,103,0,4,8,12,16,20,24