单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,#,Rasmussen,脑炎的临床、病理及治疗进展,The 2005 European consensus remains the accepted guideline for evaluative criteria,Rasmussens encephalitis:clinical features,pathobiology,and treatment advances.Lancet Neurol 2021;13:195205,Rasmussen脑炎RE临床特点,a progressive disease,drug-resistant focal epilepsy,progressive hemiplegia偏瘫,cognitive decline,with unihemispheric单侧半球 brain atrophy,流行病学,主要见于儿童，平均发病年龄,6,岁，婴幼儿到青年均可见,German,：,2-4 cases per 10 million people aged 18 years and younger per year,UK:an incidence of 1-7 per 10 million people aged 16 years and younger per year,性别、地理位置、种族等未见明显差异,Three disease stages RE,Prodromal stage:Non-specific,low seizure frequency,and mild hemiplegia,Acute stage:Frequent seizures,often epilepsia partialis continuaEPC;progressive hemiparesis,hemianopia偏盲,cognitive deterioration,and aphasia失语(if dominant hemisphere affected),Residual stage:Permanent and stable neurological deficits and continuing seizures,典型,Rasmussen,脑炎各期临床表现,前驱期：缓慢起病，癫痫多为局部性发作，伴有轻度偏瘫,急性期：癫痫发作频繁，常伴随局部性癫痫持续状态EPC约占50%，药物难以控制。病程中不同的局部性发作形式出现不同的皮层区受影响，约1年后出现进展性偏瘫、偏盲、认知功能倒退和失语影响到优势半球时,后遗症期：相对静止，遗留永久神经功能缺失，包括精神病症和智力减退等，大脑半球进行性萎缩。难以控制的癫痫发作,RE,其他临床特点,局部RE有不同表现，青少年或成年期起病的RE约占总发病率的10%，临床进展更慢，神经功能缺失较儿童轻，更倾向于颞叶癫痫的特点,绝大局部为单侧半球受累表现，有的表现为半侧手足徐动症或半侧肌张力不全；极少表现为双侧半球受累目前仍被争议，只有2例报告有双侧半球受累的组织学依据,目前尚没有RE半球切除术后对侧半球受累的报道,另有少局部RE早期无明显癫痫发作或延迟发作，单侧半球进展性受累-癫痫,并非RE不可防止的结果？,RE,影像学特点,颅脑影像学检查早期可正常,急性期：MRI显示单侧半球萎缩，常由颞叶岛盖开始，同时有颞角萎缩，侧裂扩大。MRI的特征性表现是一侧半球萎缩，表现为脑回和侧脑室扩大，脑白质高信号异常，皮质高信号，基底核尾状核头部轻、重度萎缩,皮质萎缩通常在额岛叶进行性开展，最先受累的部位常常最严重。最初的异常是额叶、岛叶、额岛叶、额颞岛叶、顶颞岛叶和额顶一枕岛叶。,脑电图特点,非特异性，广泛异常,背景活动多为不规那么慢涉及低电压不对称波，占8990，可见多灶或孤立性棘波，睡眠期呈非对称分布。,开始正常的EEG,癫痫发作几个月后受损半球可出现持续存在高幅活动波，EPC不一定会伴随可观察到的发作期图形。,RE,脑电图特点,健侧半球出现独立的间期放电异常，,25%,的病人在癫痫发作开始,6,个月后出现，,62%,的病人在,3-5,年后出现，对侧的异常放电与认知功能下降相关，可以作为一个标志。,但并不提示双侧病变,诊断,A European consensus panel proposed formal diagnostic,criteria for Rasmussens encephalitis in 2005,随着免疫抑制治疗的开展，自然病程进展减慢，尤其是,MRI,大脑半球萎缩进展减缓，带来临床诊断困难,Diagnostic criteria-,Part A(all three),诊断标准,-Part A,需同时满足如下3点：,1.临床特点：局灶性癫痫伴或不伴EPC，单侧皮层功能缺失,2.脑电图：单侧半球背景变慢，伴或不伴痫样放电，同时为单侧起始的癫痫发作,3.MRI：单侧半球局灶性皮层萎缩伴至少具备以下之一：1灰质或白质T2/FLAIR高信号2同侧尾状核头高信号或萎缩,Diagnostic criteria-,Part B,Diagnostic criteria-,Part B,至少满足以下条件2条：,1.临床特点：EPC或进展性*单侧皮层功能缺失,2.MRI：进展性*单侧局灶皮层萎缩,3.组织病理：小胶质细胞、活化T细胞浸润或反响性星型胶质增生不是必须存在；如有大量的巨噬细胞、B细胞、浆细胞或病毒包涵体形成作为排 Rasmussen脑炎诊断的依据,鉴别诊断一,鉴别诊断二,RE,自然病程和免疫抑制治疗的预期影响,With the advent of immunotherapy,the natural clinical course seems to be changing.The rate of motor function and hemispheric volume loss is slowed,RE,病理改变,The characteristic histopathological hallmarks of Rasmussens encephalitis are cortical inflammation皮层炎症,neuronal loss神经元丧失,and gliosis胶质增生 confined to one cerebralhemisphere一侧半球,病理,一侧半球多灶炎症，进行性小胶质细胞增生和淋巴细胞浸润在血管周形成血管套,神经元死亡和嗜神经现象是最常见的病理特征,晚期主要表现为皮层空洞形成，大量星型胶质增生及神经元的丧失,大脑所有部位均可累及，最常见为额-岛叶，枕叶皮层相对累及较少,A：MAP2神经元在右侧丧失；B皮层神经元丧失，退行性改变；C同区域GFAP染色显示AST活化；D皮层神经元严重丧失；E、AST增生纤维化,F.anti-HLA-DR染色显示小胶质细胞结节形成.(G)CD68+显示皮层小胶质细胞的活化；(H)CD8+细胞毒性T细胞在皮层浸润.Higher magnifications of this section in(I)and(J)show appositions of cytotoxic T cells to neurons(arrows).(K)shows granzyme B-positive granules in close apposition to a neuron,RE,发病机制,手术脑组织切片显示2种病理改变：,1.与局灶皮层发育不良和结节性硬化相关,2.炎症改变与FCD2b型损害相关，损害周围的皮层被累及,Rusmussen脑炎是起始于发育不良的局灶皮层的炎症FCD是因？还是有些病例存在FCD而合并有炎症还是FCD与RE共存？,发病机制,神经免疫介导,自身抗体介导,T,细胞毒性介导,小胶质细胞活化介导,炎性因子基因的表达,神经免疫机制,自身抗体介导,antibody-mediated CNS degeneration,GluR3 antibodies，alpha-7 nicotinic acetylcholine receptor乙酰胆碱烟碱受体or Munc-18-1,Antibodies to LGI1,AMPA receptors,and GABA-B，NMDA receptor antibodies,只有少数病人可偶尔检测到，可能为病理继发改变，而非始发病因,血浆置换治疗的获益不可预料,自身抗体在发病机制中的作用不明,神经免疫机制,T,细胞毒性介导,浸润T细胞为CD8阳性，10%granzyme B+,细胞毒性T细胞攻击神经元和星型胶质细胞-推测2类细胞外表表达自身抗原？抗原的鉴定仍未知,另一机制可能为T细胞识别病原感染的神经元或星型胶质细胞的外来抗原而攻击-解释单侧病变,可能病原学：EB病毒、巨细胞病毒，单疱病毒和肠道病毒等，但未能证明哪种病毒为其病因,小胶质细胞活化介导的退行性改变,小胶质细胞活化为Rusmussen脑炎病理特征之一,通常在T细胞浸润和皮层损害进展期,通过释放前炎性因子参与痫性发作的诱导,参与补体介导的突触剥离-增加神经网络兴奋性,同时星型胶质细胞AST活化，但后期也存在AST丧失，可能与细胞毒性T细胞作用相关,炎性因子基因的表达,Interferon-,CCL5,CCL22,CCL23,CXCL9,CXCL10,and Fas ligand were expressed at higher levels in the Rasmussens encephalitis,与辅助性、诱导性、记忆性和效应性,T,细胞作用相关,还包含特殊细胞因子基因，募集,T,细胞到炎症部位,治疗,Seizures,Directed against the primary process,Surgery,Antiepileptic drugs,Limited effect on seizures and disease progression,EPC tends to be refractory to antiepileptic drugs,Aim to protect the patient from the most severe seizures,namely bilateral convulsive seizures,rather than to achieve seizure freedom.,achieve optimum seizure control with the fewest side effects,肉毒素局部注射,-,减轻痉挛，改善四肢功能,其他短期集中免疫干预：激素、成份输血、利妥昔，短期减少发作,Immunosuppressive orimmunomodulatory treatments,Long-term corticosteroids,Intravenous immunoglobulins,Plasmapheresis血浆置换 or protein A immunoabsorption免疫吸附,T-cell inactivating drugs Tacrolimus他克莫司 and azathioprine硫唑嘌呤,Proposed Strategies,Start with steroid pulse treatment and change to tacrolimus,一项前瞻性研究提示：immunotherapy with IVIG and tacrolimus protected against functional or structural damage,能否改善长期预后，尤其是病人认知终点依然未知,治疗靶点选择与MS类似：减少T细胞进入CNS如那他珠单抗,Surgery,Surgery still remains the only cure for the seizures,caused