单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,糖尿病神经病变,糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见也是最易致残的慢性并发症之一。,目前糖尿病神经病变的发病机制包括多元醇通路亢进、非酶蛋白质糖基化、肌醇耗竭及脂代谢异常在内的代谢学说，和血供障碍学说、氧化应激学说、神经营养因子的缺乏以及免疫学说。,产生背景是长期高血糖。,糖尿病神经病变糖尿病神经病变是糖尿病患者中最常见也是最易致残,糖尿病神经病变,全身性神经病变：,典型糖尿病周围神经病变，即慢性远端对称性感觉运动性多发性神经病变,(DSPN),；,非典型的糖尿病周围神经病变，其典型的临床表现包括疼痛和自主神 经症状；,局灶性多局灶性神经病变：,多发性单神经病变；,腰骶部神经病变；,胸神经病变；,颈部神经病变。,糖尿病神经病变全身性神经病变：局灶性多局灶性神经病变：,定义,无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可引起躯体的疼痛。,国际疼痛研究协会最近提出关于糖尿病周围神经痛,(NP),的定义：糖尿病周围感觉运动性神经异常直接引起的疼痛。,属于神经病理性疼痛的一种。,定义无论是何种亚型的糖尿病神经病变，都可引起躯体的疼痛。,发病机制,生理条件下，周围神经是通过小神经纤维包括,C,型无髓纤维和,A,型有髓纤维传导痛觉的。而糖尿病痛性神经病变中，大的有髓神经纤维,(A,型和,A,型,),也参与其中。,病程早期小神经纤维的减少或缺失导致了感觉异常，如灼热感和针刺感，其中，,A,型神经纤维的减少引起冷觉的丧失，而,C,型无髓纤维的减少会导致温觉的丧失。,发病机制生理条件下，周围神经是通过小神经纤维包括C型无髓纤维,发病机制,同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种持久性的类似于浅表烧伤的疼痛感，以及温觉与痛觉的慢慢消失。而伴随的,C,型表皮纤维和大的有髓纤维远端的丢失也与肢体远端的感觉异常和感觉迟钝相关。,目前，糖尿病神经病变不同阶段中疼痛的产生机制仍未完全明确，其中,小神经受损在整个病程中的确切角色需进一步了解。,发病机制同时，小的无髓表皮纤维的逐渐丢失引起一种持久性的类似,临床表现,患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式各样，以烧灼样、刀割样、虫咬样、撕裂样、针刺样疼痛较多，夜间尤剧。,其程度及时间因人而异，自轻微到剧烈，从反复的短暂性或一过性至持续疼痛均有描述。,临床表现患者主诉以疼痛为主，对疼痛性质的描述各式各样，以烧灼,神经病理性疼痛典型表现,神经病理性疼痛典型表现,临床表现,除疼痛外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感、搔痒或感觉过敏、感觉减退或感觉缺失，后者尤为严重，因易招致足的损伤、感染及溃疡，并有导致截肢的危险。,常伴有痛觉过敏，例如正常不引起疼痛的触摸及冷、热刺激均可诱发明显的疼痛感。,一般无运动障碍，但部分患者可有跟膝反射消失。,临床表现除疼痛外，可伴有其他感觉异常，如麻木、蚁走感、搔痒或,临床表现,在一项样本量为,105,人的关于糖尿病周围神经病变,(DPN),的临床调查中数据显示，疼痛定位更常见于：双足,96,，单足,69,，脚趾,67,，单侧足背,54,，双手,39,，足底,37,，小腿,37,，足跟,32,。,疼痛严重地影响患者的日常生活，特别是睡眠质量。,Galer BS,，,Gianas A,，,Jensen MP,Painful diabetic neuropathy,：,epidemiology,，,pain description,，,and quality of lifeJ,Diabetes Res Clin Pract,，,2000,，,47(2),：,1238,临床表现在一项样本量为105人的关于糖尿病周围神经病变(DP,诊断,根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神经病变一般可以诊断。,电生理检查对痛性神经病变的诊断一般意义不大，肌电图及神经传导速度检查常为正常结果，但不能除外本病。因其主要反映大神经纤维病变，而糖尿病痛性神经病变主要为小神经纤维受累。,此类患者，可以采用更为特异的神经检查法，如感觉定量检测。,诊断根据病史、临床症状体征及神经检查糖尿病痛性神经病变一般可,诊断,感觉定量检测,(quantitative sensory testing,，,QST),是一种能对感觉进行定馈判断的神经物理学技术，主要通过测定皮肤的温度觉与震动觉来定量的评估感觉神经的功能。,QST,包括定量温度觉检查,(QTT),、定量振动觉检查,(QVT),和感觉趋势阈值,(CPTS),。其中,QTT,通过测定患者的冷感觉阈值和热感觉阈值，评价有髓的,A,纤维和无髓的,C,类小纤维功能，对小纤维神经病诊断分期、长期随访有重要作用。,诊断感觉定量检测(quantitative sensory,感觉定量检测,根据,2008,年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，当感觉下肢疼痛，且有明确的与神经病灶一致的感觉缺失时，认为疼痛是神经源性的。,若还未发现明确的神经病灶，但又不能排除神经痛时，疼痛和感觉缺失的类型对我们判断疼痛来源具有十分重要的作用。,如果疼痛症状提示神经痛，但是没有临床检查和神经损害的检测可应用，也不能排除神经源性疼痛。因为某些疼痛感高度提示神经源性疼痛，如双下肢对称性针刺样痛及双下肢痛觉、温觉及震动觉对称性丢失是糖尿病神经痛最具特征性的症状。,感觉定量检测根据2008年国际疼痛学会推荐的神经痛分级系统，,感觉定量检测,在临床上，感觉定量检测是检测,感觉缺失和小神经纤维功能异常,的有用工具。,QST,作为一种诊断疼痛相关感觉异常的敏感指标，也可在糖尿病神经病变患者纵向评估中用来记录感觉阈值的改变。,感觉定量检测在临床上，感觉定量检测是检测感觉缺失和小神经纤维,糖尿病神经病变疼痛处理指南,AAN,等学会共同发布,糖尿病神经病变疼痛处理指南,（,2011,年）,目前已存在治疗,DPN,的有效方法，但多数因副作用而限制了其应用,治疗对躯体功能和,QOL,的影响方面，较少有研究提供充分信息,背景,明确在,DPN,患者中使用的药物,(,抗惊厥药、抗抑郁药和阿片类等,),和非药物,(,电刺激、磁场治疗、低强度激光治疗和瑜伽等,),治疗在减轻疼痛及改善躯体功能和生活质量,(QOL),方面的有效性,目的,方法,对,1960,2008,年间的相关文献进行系统综述对特殊患者的临床评估和治疗提供可选择的方案,依据,AAN,有关治疗性文献的证据分类标准对纳入的研究进行分类,糖尿病神经病变疼痛处理指南AAN等学会共同发布目前已存在治疗,C,级,(,证据级别较弱,),A,级,(,证据级别强,),指南推荐意见,B,级,(,证据级别中等,),U,级,(,证据不充分,),目前无充分证据支持或反对使用抗惊厥药托吡酯、抗抑郁药地昔帕明、丙咪嗪和氟西汀或联用去甲替林和氟奋乃静,目前亦无充分证据显示，使用维生素类药物,(,包括,-,硫辛酸等,),或联用阿米替林和电疗可被用于治疗,DPN,指南推荐意见,在加巴喷丁治疗中加入文拉法辛或可具更佳效果,利多卡因贴片或可用于治疗,DPN,加巴喷丁、丙戊酸钠、阿米替林、文拉法辛、度洛西汀、硫酸吗啡、曲马多、羟考酮、辣椒素可被用于,DPN,治疗,普瑞巴林被证实有效，应被用于,DPN,治疗,C级(证据级别较弱)A级(证据级别强)指南推荐意见B级(证据,治疗药物,1.,抗癫痫药：,加巴喷丁、普瑞巴林,2.,阿片类镇痛药物：,曲马多、吗啡、羟考酮,3.,局部麻醉药：,利多卡因,4.,抗抑郁剂：,阿米替林、帕罗西汀、文拉法辛,5.,其他：,牛痘疫苗致炎兔皮提取物、,-,硫辛酸、,单唾液酸四已糖神经节甘脂等,治疗药物1.抗癫痫药：加巴喷丁、普瑞巴林,加巴喷丁,1,、对,NMDA,（,N-,甲基,-D-,天冬氨酸）受体的拮抗作用：,NMDA,受体复合物活化时引起钙离子内流，在疼痛刺激引起的中枢敏化过程中起关键作用。,2,、对中枢神经系统钙离子通道的拮抗和对外周神经的抑制作用：通过抑制神经原细胞的钙离子内流，降低了兴奋性氨基酸的释放（如谷氨酸）,3,、对,GABA(-,氨基丁酸,),介导的传入通路的抑制（减少了兴奋性传入信号）引起对中枢神经系统的作用：增加,GABA,的合成和减少,GABA,的降解,加巴喷丁,加巴喷丁（派汀）,剂型,:,每片,0.3g,3 h,后达最大血药浓度,不与血浆蛋白结合，平均消除半衰期为,5-7 h,首次给药,0.3g qd,，第二日,0.3g bid,，第三日,0.3g tid,，观察,3-5,天，若疼痛缓解，继续该剂量治疗；效果欠佳者调整剂量。,加巴喷丁（派汀）剂型:每片0.3g,加巴喷丁（派汀）,消化系统：腹泻、便秘、口干、恶心、呕吐、胃肠胀气。,代谢和营养紊乱：体重增加、高血糖。,神经系统：眩晕，嗜睡，以及周围性水肿；共济失调、思维异常、异常步态、不配合、感觉迟钝。,呼吸系统：咽炎。,皮肤和附属器官：皮疹。,特殊感官：弱视、复视、结膜炎、中耳炎。,加巴喷丁（派汀）,普瑞巴林,调控上行传导通路,神经损伤后，脊髓背角钙离子通道上的,2-,亚基增量表达，促成了损伤诱发的神经可塑性改变，引发钙离子依赖的兴奋性神经递质释放增加，导致神经元过度兴奋，发生中枢敏化。,普瑞巴林与,2-,亚基结合，抑制电压门控钙离子通道（,VGCC,）向背角的转运，调控突触前膜,VGCC,的开放，减少钙离子内流，降低神经元兴奋性，从而起到止痛、抗焦虑和抗惊厥的作用,同时改善疼痛和睡眠、情绪如焦虑和抑郁等症状,普瑞巴林调控上行传导通路,普瑞巴林,调控下行抑制通路,普瑞巴林与,2-,亚基结合，抑制了,GABA,能神经元（抑制性中间神经元）的活性，从而消弱了,GABA,能神经元对下行通路中,NE,的作用，导致下行抑制作用增强，疼痛缓解。,普瑞巴林调控下行抑制通路,普瑞巴林（乐瑞卡）,剂型,:,每片,75mg,口服后可迅速吸收，,1.3 h,达血药浓度峰值，,24-48 h,后达到稳态,不与血浆蛋白结合，约,90,以原型从尿中排出，平均消除半衰期为,6.3 h,，肾脏清除率占总清除率的,88,，体内总清除率为,67.0,80.0 ml/min,。,首次给药,75mg bid,，根据疼痛缓解情况调整剂量,普瑞巴林（乐瑞卡）剂型:每片75mg,普瑞巴林（乐瑞卡）,头晕和嗜睡是最常出现的不良反应。,意识模糊、少尿、血尿、水肿、全身不适、肌酸激酶升高、肌无力、骨骼肌肉疼痛、肌肉僵硬均有报道，发生率较低。,可能引起外周水肿，心功能,III,或,IV,级的充血性心衰患者应慎用。,普瑞巴林（乐瑞卡）头晕和嗜睡是最常出现的不良反应。,氨酚曲马多片,抑制传导：通过抑制,NO,的生成，从而抑制疼痛信号向中枢部位的传导,抑制调节：通过抑制,NE,和,5-HT,的再摄取，从而增强下行通路对于疼痛的抑制性调节,抑制感知：通过抑制,P,物质的释放，阻止疼痛传入脑内，从而降低大脑对疼痛的感知,氨酚曲马多片抑制传导：通过抑制NO的生成，从而抑制疼痛信号向,氨酚曲马多片（,及通安,）,每片含：盐酸曲马多,37.5mg,，对乙酰氨基酚,325mg,口服后,17,分钟即可起效,曲马多和对乙酰氨基酚血药浓度分别在,1.8h,小时和,0.9,小时后达到峰值,左旋和右旋曲马多平均半衰期为,5.1,和,4.7h,，对乙酰氨基酚为,2.5h,对乙酰氨基酚主要通过肝脏的首过作用代谢；曲马多及其代谢产物主要经肾脏消除,首次给药,1,片,bid,，根据疼痛缓解情况调整剂量，最大剂量不超过,6,片,/d,氨酚曲马多片（及通安）每片含：盐酸曲马多37.5mg，对乙,氨酚曲马多片（,及通安,）,不良反应,最常见的副作用是恶心、嗜睡和呕吐，大多是一过性的，一般用药一星期可以耐受,若开始时使用低剂量，副作用可明显减少,在长期使用中，最常见的副作用是便秘和恶心,氨酚曲马多片（及通安）不良反应,其他镇痛药物,盐酸曲马多缓释片（奇曼丁）,剂型：每片,100mg,用法：,50mg po q12h,，最大剂量不超过,400mg/d,盐酸羟考酮缓释片（奥施康定）,活性成分是羟考酮，是即释和控释双重作用的剂,