单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,复发性流产的诊治新进展,复发性流产的定义（,recurrent miscarriage,RM,）,连续发生,3,次或,3,次以上自然流产者,自然流产（,habitual abortion,HA,）,通常是指妊娠过程失败、胚胎死亡和胚胎及附属物排出，排出物或胚胎及附属物,1000g,，孕周,28,周,复发性流产（,RM,）,自然流产数的,15,，占妊娠总数的,5,，,其中,50,左右原因不明,急待解决的最常见的病理妊娠,研究病因病机,寻找防治方法,优生优育工作重点,常见病因：非生活方式因素,解剖因素：,占,12,15,子宫畸形：纵隔子宫、单角子宫、鞍状子宫、双角子宫,宫腔粘连,子宫肌瘤、子宫腺肌病,宫颈机能不全,内分泌因素：,占,10,20,-,黄体功能不全,-,多囊卵巢综合征,-,高泌乳素血症,-,甲状腺疾病,-,糖尿病,常见病因：非生活方式因素,遗传因素：占,3,8,夫妇染色体异常,胚胎染色体畸变,基因异常,感染因素：占,50,。,免疫因素：,过去认为不明原因,RSA,者,60,以上为免疫因素所致。,常见病因：生活方式因素,许多生活方式因素包括肥胖、职业、饮酒史、咖啡因的摄入，都是流产的重要危险因素。,生活方式因素可能可以通过改变前面的非生活方式因素而发挥作用。,预 后,染色体异常者，目前尚无有效的治疗方法。孕早期绒毛或羊水染色体检查，进行选择性人工流产，故预后最差，再次妊娠成功率的概率为,20,。,内分泌因素异常者，能通过有效的治疗方法，成功妊娠的概率达,90,以上，因而预后最佳。,其他因素的,RSA,预后介于上两者之间,复发性流产的病因筛查方法,一般检查、病史、妇检、,B,超,特殊检查,染色体,内分泌,感染：巨噬细胞、弓形虫感染等方面的检测,免疫检查,血凝机制检查,夫妇染色体,胚胎绒毛染色体,性激素（增殖早期、排卵期、黄体中期）,甲状腺功能,胰岛功能,自身抗体检测：,ENA,抗体、,ACL,、,LAC,等,全身免疫功能状态检测，包括,I g G,I g M,I g A,C3,CH50,夫妇双方,MLCT,（微量淋巴细胞毒,试验）,推荐的反复流产患者的检测项目,检测项目 证据,宫腔镜检查或超声子宫收缩描记,A,夫妇的核型分析,A,甲状腺激素,A,月经不规则患者的雄激素、,LH,、,FSH,水平,B,APTT/,狼疮抗凝物,A,抗心磷脂抗体,A,V,因子,Leiden,突变,A,甘露聚糖结合凝集素,B,母亲的,HLA-G,和,HLA-DR,型,B,注：,A=,在许多研究中证实的价值；,B=,在少数的大型研究中显示的价值,;,Christiansen.Management of recurrent pregnancy loss.Fertil Steril 2005,免疫型复发性流产,免疫有关的,RSA,发病机制研究,80,年代以来取得较大进展,主要观点认为：,正常妊娠胚胎作为半同种移植物之所以能够维持，取决于母胎间免疫关系的平衡，表现为一种特殊类型的免疫耐受，即妊娠免疫耐受。,免疫型流产发病机制的研究,母胎间存在解剖屏障,胚胎组织表面缺乏经典的,MHC-I,及,MHC-II,类分子，而有非经典的,HLA-G,分子表达,NK-KIR,、活化受体,孕期保护性免疫反应增强,孕妇外周血出现封闭抗体、特异性或非特异性血清 抑制因子,T,细胞亚群比率发生变化、,TH1/TH2,系统偏向,TH2,等变化,生殖道局部免疫、尤其是子宫免疫微环境，对胚胎的种植、分化及胎儿的生长发育都起着至关重要的作用,T,细胞、巨噬细胞,免疫型流产发病机制的研究,关于蜕膜内,T,细胞受体谱研究（,TCR,）,国际上首次发现蜕膜内,TCR BV2,3,6,和,7,是,与妊娠最为密切的,TCR,家族,TCR 5.2,家族在流产患者蜕膜内发达显著下降，呈低反应免疫状态；,国际上首次证明蜕膜内,T,细胞胸腺外发育不同于其他胸腺外器官，而且发现与妊娠最为密切的,TCR,谱，同时筛选病理妊娠有关的,TCR,家族（,Am J Reprod Immunol,Wang,Lin et al,2005,）,自身免疫型,RSA,的发病机制,与患者体内存在,APA(antiphospholipid antibody,，抗磷脂抗体,),有关，常伴有血小板减少和血栓栓塞现象,抗磷脂抗体综合症（,APAS,）,APA,导致妊娠丢失的确切机理,APA,能阻止前列环素的合成,使血栓素,/,前列环素比值失调,而血栓素的相对增多则引起全身和胎盘血管的痉挛缺血,血栓形成。,APA,通过争夺胎盘血管的磷脂受体,导致蜕膜血管病变及胎盘栓塞,同时还通过封闭血管上皮细胞释放花生四烯酸,抑制自然的抗血栓形成物如前列腺素的产生从而加重上述病变。,Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745 7601,APA,也增加了血小板活性因子合成,促进血小板聚集并降低了蛋白,C,的活性,这也加速了血栓的形成。由于血栓形成后引发胎盘的这些病理改变,损伤了胎盘母儿单位的功能,从而造成胚胎和胎儿的缺血、缺氧、死亡,发生妊娠丢失。这些病变发生在妊娠早期即可引起滋养细胞浸润障碍,从而引起滋养细胞死亡,胚胎死亡丢失。,APA,导致妊娠丢失的确切机理,Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early,pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711,抗磷脂抗体的治病机制,APA,损伤血管内皮,胎盘血管血栓形成,激活血小板,胎盘梗死,流 产,Robert M,Silver MD,Branch DW1 Recurrent miscarriage:au-toim-mune considerations J Clin Obstet Gynecol,1994,37:745,7601,Sebire NJ,Fox H,Backos M,et all Defective endovascular trophoblast invasion in primary antiphospholipid antibody syndrome-associated early,pregnancy failure J 1 Hum Rep rod,2002Ap r,17(4):1067-711,抗磷脂抗体的成分,LAC (,狼疮抗凝因子,),ACL,（抗心磷脂抗体）,APSA,（抗磷脂酰丝氨酸抗体）,APIA,（抗磷脂酰肌醇抗体）,APEA,（抗磷脂乙醇胺抗体）,APAA,（抗磷脂酸抗体）,免 疫 型,RSA,的 防 治,肾上腺皮质激素,抗凝治疗,阿司匹林,肝素,免疫型防治,预防性用药,检测指标,自身抗体滴度（抗心磷脂抗体）,血凝状态指标（,pagT,和,D,二聚体）,肾上腺皮质激素预防性治疗,如抗心磷脂抗体效价呈高水平或持续阳性，则先用肾上腺皮质激素强的松,5mg,，于月经,21,天开始用药持续至月经来潮。如果妊娠，继续用药。,免疫型防治,预防性用药,肝素预防性治疗,未妊娠时给予,5000u,每日，皮下注射，月经周期第,21,天开始用药，并维持,D-,二聚体水平于,0.4mg/L,以下。,阿司匹林预防性治疗,阿司匹林,25mg,每日口服，于月经周期第,5,天开始用药持续至月经来潮。每个月经周期可重复使用。,可选方案：,A,用于单纯,pag T,升高的患者,P,用于单纯自身抗体滴度升高的患者,L,用于单纯,D-,二聚体升高的患者,A+L,用于,pag T,和,D-,二聚体同时升高的患者,A+P,用于,pag T,和自身抗体滴度同时升高的患者,L+P,用于,D-,二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者,A+L+P,用于,pag T,、,D-,二聚体和自身抗体滴度同时升高的患者,注：,A:,阿司匹林；,L:,低分子肝素；,P:,肾上腺皮质激素,观测指标,pagT,D-,二聚体,自身抗体,升高,正常,升高,正常,ACL/LAC,持续阳性，高滴度,SLE,患者,用药情况,低剂量,A 25mg/d,低分子肝素,5000u/d,小剂量肾上腺皮质激素（强的松,5mg/d,）,肾上腺皮质激素,根据病情调节剂量,阿司匹林治疗,低剂量，国内用,25-75mg/d,，国外用,75-125mg/d,有血凝状态检测指标（,pag T,、,D-,二聚体）,血小板聚集实验控制在,35%75%/ml,之间。,用药时间从确定妊娠开始到产前,3,天,副作用低,强 的 松 治 疗,低剂量，国内用,10mg/d,，国外用,15mg/d,。,强的松,5mg Bid,，从受精周期第一天开始，妊娠试验阳性时，改为,10mg Bid,，维持至,10,周，直至化验结果证明可以安全停药。,强的松停药方案：,10 mg,早，,5 mg,晚，,3,天,5 mg,早，,5 mg,晚，,3,天,5 mg,，隔天,1,次，,3,天,5 mg 1,次天，,3,天,完全停药,有指征应用：反复检测出现,ACL,阳性，且高滴度。,低分子肝素治疗：,D-,二聚体水平高于,1.0mg/L,并持续升高,3,周以上，,5000u,每日，皮下注射。,肝素,5000U/,天,5000u/8h,，从确定妊娠开始，使,D-,二聚体水平维持于,0.2,0.4mg/L,之间，当,D-,二聚体水平低于,0.3mg/L,即停药,一般治疗方案：从受孕周期第一天开始，,*如果肝素和阿司匹林没有使用，,97,再次流产,*如果当妊娠试验阳性时才使用，,75,再次流产,*如果按上法使用，,86,妊娠成功。,同国外治疗比较,治疗方案,国外报道,国内报道,Aspirin,124/196(63.3%),48/51(94.12%),1993-2004 data,1990-2005 data,剂量：,75-80mg/d,剂量：,25-75mg/d,肝素,88/110(80%),1/1(100%),2001-2005 data,2004-2006 data,剂量：,5000-12000u,剂量：,5000u,肝素,+A,334/407(82.1%),8/8(100%),1992-2005 data,1993-2005 data,剂量：同上,剂量：同上,强的松,+A,50/73(68.5%),99/107(92.5%),1992-1997 data,1993-2005 data,剂量：,P 20-40mg+80mg A,剂量：,P 5-10mg+25-75mg A,免 疫 治 疗,LIT,的表现：,第一次注射部位变红，轻微肿胀和发痒。,第二次注射部位的反应比第一次轻。,有效维持时间：,通常维持终生,免疫后半年如果未能妊娠，检测淋巴细胞抗体，阴性,或不足者再次强化。,80,RSA,或,IVF,失败夫妇在,12,个月内妊娠，,60,在,3,个月内妊娠，,15,需进行第三次免疫以促抗体水平达到最高峰,LIT,的副作用：对母胎是安全的,成功率：,综合分析,51,篇国外文献报道平均成功率为,67,（,2478/3701,）,治 疗 方 法,主动免疫,使用丈夫或无关第三个体淋巴细胞皮内注射免疫：,丈夫或供体外周血淋巴细胞制成浓缩液，细胞数为,3,4X107,ML,，每,2,4,周给患者双侧前臂皮内或皮下多点注射直至封闭抗体上升，或微细胞毒交叉试验阳性即可受孕，受孕后继续,LIT,治疗,3,5,周期。,小量全血输注法,精浆免疫,静脉输注射入人体白蛋白,CD4+CD25+RT,总之，虽然对众多实验的综述显示父系淋巴细胞免疫治疗并非全部有效，