单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第六章 化学物的一般毒性作用,急性毒性 急性毒性试验,亚慢性毒性 亚慢性毒性试验,慢性毒性 慢性毒性试验,一般毒性,第一节 急性毒性作用,一、急性毒性的概念,急性毒性(acute toxicity)：是指机体实验动物或人一次或24小时内屡次接触外源化学物后在短期内所引起的毒性效应。,包括一般行为、外观改变、大体形态变化以及死亡效应,说明：,1.接触的次数：一次/屡次,2.毒效应出现时间：,3.中毒效应的强度：,剂量,死亡率,急性毒性的大小常用LD50表示,LD50的优点：,1.它灵敏，准确。,2.具有较高的重现性，,相对来说比较稳定。,3.它是经过统计学处理,得到的，有代表性。,50%,LD50,1.求出毒物的致死剂量通常以LD50为主要参数及其他急性毒性参数，进行急性毒性分级。,2.观察动物中毒表现、毒作用强度和死亡情况，初步评价毒物的毒效应特征、靶器官、剂量反响效应关系和对人体产生损害的危险性。,二、急性毒性试验的目的,3.为亚慢性、慢性毒性试验研究以及其他毒理试,验提供剂量设计和观察指标选择的依据。,4.为毒理学机制研究提供线索。,(一)实验动物的选择,三、急性毒性试验的要点,总的原那么：,选择反响和代谢方式与,人近似的动物,经济易得,易于饲养管理,自然寿命不太长的动物,1.种属和品系,2.年龄和体重,小鼠：18-24g；大鼠：180-240g；,豚鼠：200-250g；家兔：2-2.5kg,3.性别,4.数量,1.经消化道染毒,2.经呼吸道染毒,3.经皮肤染毒,4.经注射染毒,二染毒途径,1.剂量范围确实定：,动物死亡率0100,或10-90%的致死剂量范围,2.分组及剂量确实定：,窛氏法：68组为宜，各组剂量呈等比级数,霍恩氏法：4组，各组剂量呈等比级数,三剂量选择及分组,四毒作用观察,潜伏期 前驱期 增进期 显著期,缓解期 恢复期,1.中毒病症,一般观察,中枢神经系统病症,呼吸系统病症,血液循环系统病症,消化系统病症,泌尿系统病症,皮肤、粘膜刺激病症,2.体重,3.死亡情况,4.病理检查,五观察时间和周期,六急性毒性分级及评价,毒性分级,大鼠一次经 口LD50,(mg/kg),6只大鼠吸入4h,死亡2-4只的,浓度ppm）,兔经皮,LD50,(mg/kg),对人可能致死剂量,总量,g/kg (g/60kg),剧毒,高毒,中等毒,低毒,实际无毒,1,1,50,500,5000,10,10,100,1000,10000,5,5,44,350,2180,0.05 0.1,0.05 3,0.5 30,5 250,15 1000,WHO急性毒性分级表,四、,急性毒性替代试验,1.固定剂量法,2.急性毒性分级法,第二节 局部刺激试验,一、眼刺激试验,二、皮肤原发性刺激试验,三、皮肤致敏试验,第三节短期、亚慢性和慢性毒性作用,卫生毒理学教研室,一、蓄积毒性作用,1.根本概念,蓄积作用：化学物连续地、反复进入机体，而且吸收速度或总量超过代谢转化排出的速度或总量时，化学物就可能在体内逐渐增加并储留，这种现象称为蓄积作用。,物质蓄积：化学物在体内存留量不断增加时，可以用分析方法测出该物质的原型或其代谢产物的量，这种量的蓄积称为物质蓄积。,功能蓄积：,指在化学物的反复作用下，机体出现了慢性毒性作用，但用现代方法在体内查不出该物质的原型或其代谢产物。,功能蓄积可能的原因：,(1),检测方法不完善,未能发现该化学物的存在。,(2),机体接触毒物当时产生的损害轻,恢复得慢,毒物虽,排 出,但损害仍存在。,储库：毒物在蓄积地点相对无害时，蓄积地点称,储库。,储库的意义：,对急性中毒有保护作用,是产生慢性中毒的根底,(1)蓄积系数法,蓄积系数accumulation coefficient：是屡次染毒使,半数动物出现效应或死亡的蓄积剂量ED50(n)与一次,染毒使半数动物出现相同效应或死亡的剂量ED50(1),的比值，即蓄积系数。,2.蓄积作用的研究方法,1)固定剂量法 2)剂量递增法,用毒物动力学原理描述化学毒物在机体内的蓄积作用,化学物的蓄积极限：,a.,半减期的测定,b.,计算蓄积极限,L=AT1.44,L,最大蓄积量,A,每日吸收量,T,生物半减期,2生物半减期法,3.蓄积性的评价,一概念,短期重复剂量毒性：指实验动物或人连续接触外源化学物1430天所产生的中毒效应。,亚慢性毒性subchronic toxicity：是指实验动物或人连续较长期相当于生命周期的1/10接触外源化学物所引起的中毒效应。,慢性毒性chronic toxicity：是指实验动物或人长期甚至终生反复接触毒物引起的毒性效应。,二、短期重复剂量毒性作用、亚慢性和慢性毒性作用,1.毒性效应谱、毒作用特点、靶器官。,2.长期接触受试物毒性作用的可逆性。,3.剂量反响关系、NOAEL、LOAEL，为制订人类接触的,平安限值提供参考依据。,4.确定不同动物对受试物的毒效应差异，为将研究结果外推到人提供依据。,二试验的目的,1.试验动物的选择,1)种属和品系,2)性别,3年龄,4动物数,5)动物微生物等级,三亚慢性实验设计要点,2.染毒途径,3.剂量选择和分组,高剂量组：明显的毒性，不发生死亡或少量动,物的死亡少于10%,中剂量组：轻微毒效应，约相当于LOAEL,低剂量组：应无中毒反响，相当于NOAEL,阴性对照：,(1)选择指标的原那么,(2)一般性指标,1)外观、行为、中毒病症,2)体重,4.观察指标,(3)实验室检查：血液学、血生化学、尿,(4)尸检：脏器系数、病理,脏器系数：,每100g体重的某脏器所占的重量。,(5)其他：根据需要增加,1.实验动物,2.染毒途径与期限,四慢性实验设计要点,3.剂量分组:,高剂量组：1/5-1/2 LOAEL亚慢,中剂量组：1/50-1/10LOAEL,低剂量组：1/100 LOAEL或：1/1000-1/10LD50,阴性对照：,4.观察指标,同亚慢，但精，为亚慢显现靶的指标。,1.剂量相关趋势,2.反响重现性,3.相关指标变化,4.差异大小和性别差异,5.历史性对照的作用,五结果评价,1.一般毒性的相关概念,2.LD50的优点,3.不同类型的一般毒性试验的设计要点,本节重点,