,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2014-8-13,#,2023胃肠间质瘤共识,概述,病理诊断原则,外科治疗原则,分子靶向药物治疗原则,概述,胃肠间质瘤gastrointestinal stromal tumor，GIST诊断、治疗和争论进步快速。为了进一步推动GIST的标准化诊断和治疗，建立包括病理科、影响科、外科、肿瘤内科和消化内科等在内的多学科的合作模式，有必要制定专家共识或临床实践指南作为重要参考。CSCO胃肠间质瘤专家委员会建议对该共识屡次组织专家争论，依据最新的文献资料进展修改补充，广泛征求意见，由此形成中国胃肠间质瘤诊断治疗共识2023年版。,病理诊断原则,GIST定义,GIST是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，在生物学行为和临床表现上可以从良性至恶性，免疫组化检测通常为CD117，显示卡哈尔细胞Cajal cell分化，大多数病例具有c-kit或PDCFRA活化突变。,病理诊断原则,标本要求,手术和活检取得的组织标本必需准时固定，标本离体后应在30 min内送至病理科，承受足够的中性10%甲醛液至少3倍于送检标本体积完全浸泡固定。对于直径大于或等于2 cm的肿瘤组织，应当每隔1 cm予以切开，到达充分固定。固定时间应为1248 h,病理诊断原则,根本诊断,1 组织学上，依据瘤细胞形态可将GIST分为3大类：梭形细胞型70%、上皮样细胞型20%和梭形细胞-上皮样细胞混合型10%。少数病例可含有多形性细胞，常见于上皮样GIST内。间质可呈硬化性，尤见于伴有该花的小肿瘤，偶可呈粘液样。,病理诊断原则,2 免疫组化检测CD117阳性率为94%-98%，DOG-1阳性率为94%-96%。其中CD117与DOG-1具有高度全都性。多数梭形细胞GIST特殊是胃GIST表达CD34，但在上皮样GIST中的表达不全都，在小肠GIST中CD34可为阴性。,病理诊断原则,诊断思路和标准,病理诊断原则,注,基因检测应当在符合资质的试验室进展有关基因的检测，目前推举承受聚合酶链式反响PCR扩增-直接测序的方法，以确保检测结果的准确性和全都性。基因突变检测特殊重要，有助于一些疑难病例的诊断和鉴别诊断、猜测分子靶向治疗药物的疗效和指导临床治疗。,病理诊断原则,专家委员会推举存在以下状况时，应当进展基因学分析：,1对疑难病例应进展c-kit或PDGFRA突变分析，以明确GIST的诊断,2术前拟用分子靶向治疗者,3全部初次诊断的复发和转移性GIST，拟行分子靶向治疗,4原发可切除GIST手术后，中-高度复发风险，拟行伊马替尼帮助治疗,5鉴别NF1型GIST、完全性或不完全性Camey s三联征、家族性GIST以及儿童GIST,6鉴别同时性和异时性多原发GIST,7继发性耐药需要重新检测,病理诊断原则,原发,GIST,切除后的风险分级,病理诊断原则,预后,病理诊断原则,标准GIST病理诊断报告,肿瘤来源：原发 术后复发 转移,发生部位：食管 胃 小肠 结肠 直肠 阑尾 网膜 肠系膜 盆腔 腹膜后,其他-,具体位置可复选：粘膜下 肌壁内 浆膜下 浆膜外 其他-,组织学类型：梭形细胞型 上皮样细胞型 混合细胞型 多形性 粘液样,肿瘤大小：-cm长径*横径*纵径cm,核分裂象数：5/50HPF 5/50HPF,肿瘤包膜完整与否：是 否,未知肿瘤性浸润：无 浆膜 粘膜 脉管 神经 脂肪 其他-,肿瘤性坏死：无 有，约占肿瘤的-%,其他病理特征：-,手术切缘：阴性 阳性,淋巴结：-,免疫组织化学：CD117-DOG1-CD34-KI67-,对于c-kit和PDGFRA基因突变的状况，可另附检测报告。,外科治疗原则,活检原则,估量手术能够完整切除且不会明显影响相关脏器的功能者，可以直接进展手术切除。近年的NCCN指南已经明确，假设要进展新帮助治疗，可以行活检。应当留意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危急性，应当慎重。,外科治疗原则,GIST的手术适应证,局限性GIST，原则上可直接进展手术切除：而不能切除的局限性GIST，或接近可切除.但切除风险较大或严峻影响脏器功能者，宜先行术前分子靶向药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术。,位于胃的最大径线2cm的无病症拟诊GIST，应依据其超声内镜表现确定风险分级；不良因素为边界不规整、溃疡、强回声和异质性。如合并不良因素，应考虑切除；如无不良因素，可定期复查超声内镜。对于位于直肠的2cm的GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保存肛门功能的手术难度相应增大，倾向于手术切除。,对于复发或转移性GIST，分以下几种状况区分对待,急诊手术适应证：在GIST引起完全性肠梗阻、消化道穿孔、保守治疗无效的消化道大出血以及肿瘤自发裂开引起腹腔大出血时，须行急诊手术。,外科治疗原则,1未经分子靶向药物治疗，但估量能完全切除且手术风险不大，可以考虑手术切除并联合药物治疗。,2分子靶向药物治疗有效，且肿瘤维持稳定的复发或转移性GIST，估量全部复发转移病灶均可切除的状况下，建议考虑手术切除全部病灶。,3局限性进展的复发转移性GIST，鉴于分子靶向药物治疗后总体把握比较满足，只有单个或少数病灶进展，可以考虑慎重选择全身状况良好的患者行手术切除。术中将进展病灶切除，并尽可能切除更多的转移灶，完成较为满足的减瘤手术。,4在分子靶向药物治疗过程中照旧广泛性进展的复发转移性GIST，原则上不考虑手术治疗。,5姑息减瘤手术只限于患者能耐受手术并估量手术能改善患者生活质量的状况。,分子靶向药物治疗原则,GIST术前治疗,1 意义：术前进展分子靶向药物治疗意义在于减小肿瘤体积，降低临床分期：缩小手术范围，避开不必要的联合脏器切除，降低手术风险，同时增加根治性切除时机；对于特殊部位的肿瘤，可以疼惜重要脏器的构造和功能：对于瘤体巨大，术中裂开出血风险较大的患者，可以削减医源性播散的可能性。,分子靶向药物治疗原则,2适应证：,1术前估量难以到达R0切除；,2肿瘤体积巨大大于10 cm，术中易出血、裂开，可能造成医源性播散；,3特殊部位的肿瘤如胃食管结合部、十二指肠、低位直肠等，手术易损害重要脏器的功能；,4肿瘤虽可以切除，但估量手术风险较大，术后复发率、死亡率较高；,5估量需要实施多脏器联合切除手术。,分子靶向药物治疗原则,3术前治疗时间、治疗剂量及手术时机选择：,在分子靶向药物的治疗期间，应定期每2-3个月评估治疗效果，推举使用Choi标准或参考RECISTResponse Evaluation Criteria in Solid Tumors1.1版标准。对于术前治疗时间，一般认为赐予伊马替尼术前治疗6个月左右施行手术比较适宜。过度延长术前治疗时间可能会导致继发性耐药。,分子靶向药物治疗原则,术前停药时间及术后治疗时间建议术前1周起停用分子靶向药物，待患者的根本状况到达要求，可考虑进展手术。术后，原则上患者胃肠道功能恢复且能耐受药物治疗时，应尽快进展药物治疗。对于R0切除者，术后药物维持时间可以参考帮助治疗的标准，以药物治疗前的复发风险分级来预备帮助治疗的时间；对于姑息性切除或转移、复发患者无论是否到达R0切除，术后分子靶向药物治疗与复发/转移未手术的GIST患者相像。,分子靶向药物治疗原则,GIST术后帮助治疗,1 适应证：,目前推举具有中、高危复发风险患者作为帮助治疗的适合人群。对于不同基因突变类型患者，应用帮助治疗的获益存在差异，c-kit外显子1 1突变与PDGFRA非D842V突变患者行帮助治疗可以获益；同时，c-kit外显子9突变野生型GIST能否从帮助治疗中获益有待进一步争论；而PDGFRA D842V突变GIST患者未能从帮助治疗中获益。,分子靶向药物治疗原则,2 帮助治疗剂量和时限,推举伊马替尼帮助治疗的剂量为400mg/d。治疗时限：对于中危患者，应至少赐予伊马替尼帮助治疗1年：高危患者，帮助治疗时间至少3年。发生肿瘤裂开患者，应考虑延长帮助治疗时间。,分子靶向药物治疗原则,转移复发/不行切除GIST的治疗,1 伊马替尼一线治疗,伊马替尼是转移复发/不行切除GIST的一线治疗药物，一般主见初始推举剂量为400 mg/d；而c-kit外显子9突变患者，有国外学者主见伊马替尼初始治疗剂量应为800 mg/d。鉴于在国内临床实践中，多数患者无法耐受伊马替尼800 mg/d治疗，因此对于c-kit外显子9突变的国人GIST患者，初始治疗可以赐予伊马替尼600 mg/d。如伊马替尼治疗有效，应持续用药，直至疾病进展或消逝不能耐受的毒性。伊马替尼的常见不良反响有水肿、胃肠道反响、白细胞削减、贫血、皮疹、肌肉痉挛以及腹泻等。大多数不良反响为轻至中度，对症支持治疗即可改善或恢复正常。,分子靶向药物治疗原则,2 伊马替尼标准剂量失败后的治疗选择,假设在伊马替尼治疗期间发生肿瘤进展，首先应确认患者是否严格遵从了医嘱，即在正确的剂量下坚持服药：在除外患者的依从性因素后，应当参照以下原则处理。,分子靶向药物治疗原则,局限性进展表现为伊马替尼治疗期间，局部病灶消逝进展，而其他病灶照旧稳定甚至局部缓解。局限性进展的GIST，在手术可以完整切除局灶进展病灶的状况下，建议实施手术治疗，术后可连续原剂量伊马替尼或增加剂量治疗，也可选择舒尼替尼治疗；如未能获得完整切除时，后续治疗应遵从GIST广泛性进展的处理原则；GIST广泛性进展时，不建议实行手术。对于局部无法实施手术的GIST肝转移患者，动脉栓塞与射频消融治疗也可以考虑作为姑息治疗方式：而不宜承受局部治疗的局灶性进展患者，可以增加伊马替尼剂量或者赐予舒尼替尼治疗。,分子靶向药物治疗原则,广泛性进展对于应用标准剂量的伊马替尼治疗后消逝广泛进展者，建议增加伊马替尼剂量或换用舒尼替尼治疗。对于伊马替尼增加剂量，考虑到耐受性问题，推举国人GIST患者的优先增量为600mg/d。如应用舒尼替尼治疗，37.5 mg/d连续服用与50 mg/d4/2方案均可作为选择。尽管缺乏随机比照争论，但是舒尼替尼37.5 mg/d或许能够获得更好的疗效和耐受性。舒尼替尼的常见不良反响为贫血、粒细胞削减、血小板削减、手足综合征、高血压、口腔黏膜炎、及甲状腺功能减退等；经对症治疗后均可获得缓解。,分子靶向药物治疗原则,伊马替尼与舒尼替尼治疗失败后的维持治疗伊马替尼与舒尼替尼治疗均进展的GIST患者，建议参与新药临床争论，或者考虑赐予之前治疗有效且耐受性好的药物进展维持治疗：瑞格非尼re-gorafenib用于治疗伊马替尼与舒尼替尼失败的GIST，经国际多中心三期林场争论证明具有进一步的抗瘤活性，可以改善无进展生存期，因此作为三线治疗药物已获得美国FDA的批准。,分子靶向药物治疗原则,c-kit/PDGFRA基因突变与分子靶向治疗疗效的相关性,一般认为，c-kit/PDGFRA的突变类型可以猜测伊马替尼的疗效，其中c-kit外显子11突变者的疗效最正确；PDGFRA D842V和D846V突变可能对伊马替尼与舒尼替尼治疗原发性耐药。舒尼替尼二线治疗原发c-kit外显子9突变和野生型GIST患者的生存获益优于c-kit外显子11突变患者；治疗继发性c-kit外显子13、14突变者疗效优于继发c-kit外显子17、18突变者。,分子靶向药物治疗原则,血药浓度的监测,假设有条件，建议对以下患者进展伊马替尼血药浓度检测：伊马替尼400 mg/d一线治疗进展的患者；药物不良反响较重的患者；未遵从医嘱定期、定量服药的患者。如GIST患者的血浆伊马替尼浓度低于1100 ng/ml，临床疗效降低，疾病很快进展。,分子靶向药物治疗原则,药物疗效的推断,1原发性耐药与继发性耐药的定义：原发性耐药的定义为承受伊马替尼一线治疗6个月之内发生肿瘤进展。继发性耐药的定义为初始承受伊马替尼或舒尼替尼治疗获得肿瘤缓解或稳定后，随着治疗时间的延长再次消逝肿瘤进展。,2改进的Choi疗效评估标准。既往多承受细胞毒药物疗效评价标准RECIST标准，由于仅考虑到瘤灶体积变化因素，存在明显的缺陷。Ch