单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,*,低分子肝素的保胎作用,1,ppt课件,低分子肝素的保胎作用1ppt课件,低分子量肝素（,LMWH),普通肝素（,UFH,）,：,酶或化学解聚,分子量：普通肝素的,1/3,平均,4000,5000D,范围,2000,9000D,通过抑制凝血酶,a,及凝血因子（,F,）抗凝,副作用小、安全性高,2,ppt课件,低分子量肝素（LMWH)普通肝素（UFH）：2ppt课件,LMWH,的抗凝机制,3,ppt课件,LMWH的抗凝机制3ppt课件,特性 优势,增加抗,a/a,比值 安全性高，出血事件少,生物利用率高，半衰期长 家庭使用，节省费用,独立于剂量的清除率 可预测抗凝效果,药代动力学明确 无需实验室监测,更少免疫原性 减少,UFH,所致血小板减少,1.Hirsh J.et al Chest 1998;144:489s-510s,2.Weitz JI.N Engl J Med 1997,；,10:688-98,LMWH,的特点及优势,4,ppt课件,特性,几种常用的,LMWH,比较,Collignon F,.Thromb Haemost.1995,5,ppt课件,几种常用的LMWH比较Collignon F.Thromb,主要因素,解剖因素、内分泌因素、遗传因素,感染因素、,免疫学因素、血栓前状态,其他因素,男性因素、不良生活习惯,合并内科疾患,原因不明,复发性流产病因,6,ppt课件,复发性流产病因6ppt课件,LMWH,的保胎机制,抗凝、抗血栓形成,免疫调节：,抑制自然杀伤细胞的功能,抑制粒细胞的游走和渗出,抑制补体的激活,调节母,-,胎界面的细胞因子网络向,Th,2,型优势转化等,对滋养细胞生物学功能的影响：,增强增殖、调节侵袭能力,减少凋亡,Johann S.Thromb Haemost,1995.,Wan.Inflamm Res,2001.,Bazarqani F.Perit Dial Int,2005.,Gutierrez G.Am J Reprod Immunol,2004.,Bose P.Am J Obstet Gynecol,2004,Han CS.Obstet Gynecol,2011.,Tersigni C.Reprod Sci,2012.,7,ppt课件,LMWH的保胎机制抗凝、抗血栓形成Johann S.Thro,LMWH,在保胎治疗中的应用,抗凝作用：,治疗易栓症（血栓前状态）,非抗凝应用：,与易栓症无关的病理妊娠,不明原因,复发性流产,子痫,前期,胎儿生长受限、,突发胎儿宫内死亡,史等,促进,滋养细胞增殖、分化,ART,反复种植失败，早期滋养细胞、胚胎发育不良等,DIppolito S,.Fertil Steril.2012,8,ppt课件,LMWH在保胎治疗中的应用抗凝作用：DIppolito,血栓前状态,（,PTS,）,也称为易栓症,（,Thrombophilia,）,9,胚胎发育不良,流产,FGR,死胎,早产,子痫前期,胎盘早剥等,多种因素,（遗传、获得）,止血、凝血、抗凝、纤溶功能失调或障碍,绒毛、蜕膜、胎盘,血管内微血栓形成,缺血缺氧,9,ppt课件,血栓前状态（PTS）也称为易栓症（Thrombophilia,10,遗传性易栓症,凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变,凝血因子,基因突变,凝血酶原基因突变,亚甲基四氢叶酸还原酶（,MTHFR,）基因突变,抗凝血酶,缺陷,蛋白,C,缺陷症,蛋白,S,缺陷症等,10,ppt课件,10遗传性易栓症凝血、抗凝和纤溶相关的基因突变10ppt课件,11,获得性易栓症,各种引起血液高凝状态的疾病,抗磷脂综合症,（,antiphospholipid syndrome,，,APS,）,获,得性高半胱氨酸血症,11,ppt课件,11获得性易栓症各种引起血液高凝状态的疾病11ppt课件,12,血栓前状态的其他筛查指标,12,ppt课件,12血栓前状态的其他筛查指标12ppt课件,第,12,届,APS,国际研讨会诊断标准,临床指标,血管栓塞：任何器官或组织发生,1,次及以上的动脉、静脉或小血管血栓,病理妊娠：,发生,1,次及以上妊娠,10,周以上不明原因的死胎,妊娠,34,周之前因子痫或重度先兆子痫或严重的胎盘功能不全所致,1,次及以上的新生儿早产,妊娠,10,周以前发生,3,次及以上不明原因的自然流产,13,ppt课件,第12届APS国际研讨会诊断标准 临床指标13ppt课件,第,12,届,APS,国际研讨会诊断标准,实验室标准：,至少,2,次（间隔,12,周以上）检出抗体阳性,狼疮抗凝物,中、高滴度,aCL-IgG40GPL,；,aCL-IgM40MPL,；或滴度,正常人群,99%,的上限,IgG/IgM,亚型的抗,2,糖蛋白抗体（滴度,正常人群,99%,的上限）,14,ppt课件,第12届APS国际研讨会诊断标准实验室标准：14ppt课件,第,12,届,APS,国际研讨会诊断标准,APS,：必需至少一项临床标准和一项实验室标准,浅表静脉血栓不作为临床标准,胎盘功能不良检查,胎心监测异常，,NST,阴性,超声多普勒：脐动脉舒张末期无血流状态,羊水过少,FGR,aCL-IgA,不能作为,APS,的诊断标准,15,ppt课件,第12届APS国际研讨会诊断标准APS：必需至少一项临床标准,RSA,需注意的问题,不追求标准诊断,抗凝成功率不一定与抗体滴度有关,单纯,IgA,抗体阳性问题,抗体的反复、多次检测,抗体阴性的血栓前状态,原发性与继发性磷脂抗体综合症,16,ppt课件,RSA需注意的问题不追求标准诊断16ppt课件,17,LMWH,治疗,APS,的机制,尚未完全明确,抗凝：,与,AT-,结合，促进内皮细胞合成释放,TFPI,、,tPA,并下调,PAI-1,促纤溶：,促进纤溶酶原向纤溶酶转化,保护磷脂：,与,APA,、,2,GP-1,结合，剂量依赖性地干扰其对囊胚滋养层细胞和内皮细胞的磷脂成分的作用,免疫调节：,减轻炎症，抑制抗体形成和补体介导的异常免疫反应，提高胚胎的着床率,对滋养细胞的作用：,抑制凋亡，参与胚泡对子宫内膜的黏附和侵入，促进滋养细胞增殖分化和胎盘形成,17,ppt课件,17LMWH治疗APS的机制尚未完全明确17ppt课件,LMWH治疗,RSA,的循证医学,临床研究显示可以明显改善下列情况的母胎妊娠结局：,遗传性易栓症、复发性自然流产、子痫、胎儿生长受限和突发胎儿宫内死亡,Greer I,Hunt BJ.2005,Leduc L,et al.2007,Chiara T,et al.2012,18,ppt课件,LMWH治疗RSA的循证医学临床研究显示可以明显,LMWH治疗,RSA,的循证医学,抗磷脂抗体相关的,RSA,患者，,LMWH,治疗效果最佳,不明原因,RSA,采用,LMWH,治疗同样也能获得理想的效果,Rey E,et al.2009,Kupferminc M,et al.2011,19,ppt课件,LMWH治疗RSA的循证医学抗磷脂抗体相关的RSA患者，L,LMWH治疗,RSA,的循证医学,Panayiotis D et al,：,肝素治疗,APS,相关,RSA,meta,分析,20,ppt课件,LMWH治疗RSA的循证医学Panayiotis D et,LMWH治疗,RSA,的循证医学,结果,肝素（或,LMWH),联合阿司匹林比单用阿司匹林治疗,APS,相关的,RSA,治疗效果更好，特别是针对早期自然流产,推荐从孕前开始使用阿司匹林,（,81mg/d)+,肝素（,5000-10000IU/12h),使用至分娩前、产后数周内,21,ppt课件,LMWH治疗RSA的循证医学结果21ppt课件,LMWH,治疗不明原因,RSA,Mantha S et al,：,LMWH,治疗不明原因,RSA,meta,分析,22,ppt课件,LMWH治疗不明原因RSA Mantha S et al,LMWH,治疗不明原因,RSA,结果,LMWH,有增加活产的趋势,各个试验异质性太大，样本量不足,不仅需要更多的,RCT,，也必须规范给药剂量和方法,23,ppt课件,LMWH治疗不明原因RSA结果23ppt课件,LMWH,的其他作用途径,不明原因,RSA,与不明原因反复种植失败在病因上大部分重叠,LMWH,不仅通过抗凝作用发挥治疗效果,Marchetti M,et al,2008;,Takasaki H,et al,2005;,Yang L,et al,2005;,Deepa PR,Varalakshimi P.2006;,Young E.2008,24,ppt课件,LMWH的其他作用途径不明原因RSA与不明原因反复种植失败在,LMWH,保胎的非抗凝机制,免疫调节：,抑制自然杀伤细胞的功能,抑制粒细胞的游走和渗出,抑制补体的激活,调节母,-,胎界面的细胞因子网络向,Th,2,型优势转化等,25,ppt课件,LMWH保胎的非抗凝机制免疫调节：25ppt课件,26,ppt课件,26ppt课件,肝素在早孕期的作用,27,ppt课件,肝素在早孕期的作用27ppt课件,LMWH,对滋养细胞的直接作用,对增殖能力的影响,对侵袭能力的影响,对分化,能力的影响,LMWH,对滋养细胞的作用,28,ppt课件,LMWH对滋养细胞的直接作用LMWH对滋养细胞的作用28pp,动物实验：调节,E-,钙粘蛋白的表达，改善滋养层细胞侵袭力,Erden O.Hum Reprod,2006,体外培养：,绒毛细胞中加入外源性,HB-EGF,滋养层细胞的分化及侵袭能力均增强,HamataniT,Proc Natl Acad Sci USA,2004,通过,MMP,2,、,MMP,9,和,TIMP,1,、,TIMP,2,的表达影响滋养细胞的侵袭能力,马小静,.,中国病理生理杂志,.2010,Di Simone N,et al.Placenta,2007,增加,MMP-2,蛋白水解活性，促进,EVTC,的发育,DIppolito S.,Fertil Steril.,2012,LMWH,对滋养细胞的作用,29,ppt课件,动物实验：调节E-钙粘蛋白的表达，改善滋养层细胞侵袭力,LMWH,与细胞增殖,滋养细胞增殖对于胚胎发育有重要作用,双向作用，剂量依赖,30,ppt课件,LMWH与细胞增殖滋养细胞增殖对于胚胎发育有重要作用30pp,LMWH,与细胞增殖,在治疗剂量范围内，,LMWH,对滋养细胞的增殖起到了正向的调节作用,但在显著高于体内用药浓度的时候，,LMWH,则起到了抑制作用。,31,ppt课件,LMWH与细胞增殖在治疗剂量范围内，LMWH对滋养细胞的增殖,LMWH,与侵袭能力,滋养细胞侵袭能力不足：胎盘灌注减少，胎盘缺血缺氧，细胞毒性因子释放增加,过度侵袭：滋养细胞疾病,LMWH,对侵袭能力的影响，结论不一,Quenby S,et al.Obstet Gynecol,2004.,Di Simone N,et al.Placenta,2007.,Ramesh G,et al.Am J Obstet Gynecol,2005.,32,ppt课件,LMWH与侵袭能力滋养细胞侵袭能力不足：胎盘灌注减少，胎盘缺,LMWH,与侵袭能力,我们的研究结果,体内药物浓度相当的范围内，,LMWH,可有效促进滋养细胞的侵袭能力，高浓度时则起到抑制作用,33,ppt课件,LMWH与侵袭能力我们的研究结果33ppt课件,LMWH,与,hCG,hCG,的分泌被认为是滋养细胞分化的重要指标,hCG,对滋养细胞的侵袭能力也存在调节作用,34,ppt课件,LMWH 与 hCGhCG的分泌被认为是滋养细胞分化的重要指,LMWH,与,hCG,