单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境,1,动脉粥样硬化病理生理学研究的进展和困境1,动脉粥样硬化研究历史中的重大事件,2,动脉粥样硬化研究历史中的重大事件2,1772,年,，英国医师,William Heberden,描述了“,心绞痛,”症侯群。,1799,年,CH Parry,在尸体解剖发现冠状动脉内有一些,沙砾状的物质,、血管硬化、骨化，并声称是引起心绞痛晕厥的主要原因。,1904,年德国莱比锡病理学家,Marchand,提出,:,atherosclerosis,3,1772年，英国医师William Heberden描述,世界上第一个动脉粥样硬化动物模型,1908,年，俄国病理学家,Ignatowski,用蛋和奶喂饲家兔引起动脉粥样硬化病变；,1913,年,Anitschkow,单一使用胆固醇复制出类似人的主动脉的粥样硬化性病变，首次开创了,AS,的实验性研究。,4,世界上第一个动脉粥样硬化动物模型 1908年，俄国病理学,LDL,受体的发现,1985,年,Michael S.Brown,和,Joseph L.Goldstein,研究并详述了,LDL,受体在胆固醇代谢和调控中的关键作用，获得诺贝尔生理医学奖。,Michael S.Brown,Joseph L.Goldstein,5,LDL受体的发现 1985年 Michael S.Bro,世界上第一个,apoE,基因敲除小鼠模型,1992,年,Jane L.Breslow,和他的同事们在胚胎肝细胞中通过同源重组的方法创建了,apoE,敲除鼠模型。这是第一个具有与人类相似的动脉粥样硬化病变的小鼠模型。,喂饲普通饲料血浆胆固醇水平即可高达,400600mg/dl,。,小鼠,56,周龄单核细胞在血管内皮上粘附，,10,周,后可见脂质条纹，,20,周,后即可出现纤维斑块，若时间较长还可见到成熟薄纤维帽、大坏死脂核的斑块，甚至出现钙化斑块。,洛克非勒大学,Breslow,6,世界上第一个apoE基因敲除小鼠模型洛克非勒大学Breslo,NO-,鸟苷酸环化酶（,guanylate cyclase,GC,）信号转导途径,-cGMP,生成增加，激活蛋白激酶,G(PKG),磷酸化靶蛋白发挥生物学作用。,2019,年获得诺贝尔生理医学奖。,NO signaling,Robert F.Furchgott,Louis J.Ignarro,Ferid Murad,The Nobel Prize in Physiology or Medicine 2019,The Nobel Prize in Physiology or Medicine in 2019,7,NO-鸟苷酸环化酶（guanylate,当前动脉粥样硬化领域的主导理论：三大学说,血栓形成学说（,Thromobogenic Theory,）,脂质浸润学说（,Lipid Infiltration Theory,）,炎症学说（,Inflammatory hypothesis,）,8,当前动脉粥样硬化领域的主导理论：三大学说血栓形成学说（Th,血栓形成学说,（,thromobogenic theory,）,1841,年,Carl Von Rokitansky,提出血栓形成学说。他指出动脉壁内层的沉积物是源于纤维素和其他的血液成分而不是化脓的结果。后来，由纤维素和其它血液中的蛋白质变性产生了粥瘤，最后这些沉积物被一种包含有胆固醇结晶和脂质颗粒的果肉样物质所修饰。,9,血栓形成学说（thromobogenic theory）,脂质浸润学说,（,lipid infiltration theory,）,动脉粥样硬化的脂质浸润学说（,Lipid Infiltration Theory,）是由德国病理学家,Virchow,于,1863,年所提出，认为动脉粥样硬化病变主要是因血浆脂质水平增高所引起。,10,脂质浸润学说（lipid infiltration theo,炎症学说（,inflammatory hypothesis,）,1856,年,Virchow,指出，动脉粥样硬化是动脉内膜的一种炎症反应。,2019,年，,R.Ross,综合论述炎症在,As,中的作用，使动脉粥样硬化的炎症理论得到普遍接受。,As,病变不同于普通炎症，是以动脉内膜局部修饰的低密度脂蛋白沉积和内皮细胞激活为前提而发生的动脉炎症。,R.Ross,11,炎症学说（inflammatory hypothesis）,存在的其他重要学说,单克隆学说（Monoclonal hypothesis）,损伤反应学说（Response-to-injury hypothesis）,氧化学说（Oxidative hypothesis）,同型半胱氨酸学说（Homocysteine theory）,精氨酸学说（Arginine Hypothesis）,剪切应力学说(shear stress hypothesis),EARL PHILIP BENDITT,12,存在的其他重要学说单克隆学说（Monoclonal hypo,动脉粥样硬化病理生理学研究的重要进展,13,动脉粥样硬化病理生理学研究的重要进展13,一、动脉粥样硬化危险因素的变动,病因学方面至今未能确定始动病因。,1961,年,William,Kannel,在,Framingham,研,究中首次提出危险因素的概念，大面积的人群调查研究发现了许多危险因素，,1983,年已报道,246,种。,巳确认的危险因素还在不断增加，现分为三类共达三百余种。,14,一、动脉粥样硬化危险因素的变动 病因学方面至今未能确定,动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变,15,动脉粥样硬化危险因素谱在逐渐演变15,糖尿病与动脉粥样硬化关系：两大宣布,2019,年,NCEP,将糖尿病归为冠心病的,“等危症”,(,risk factor equivalent,),。,2019,年,纽约阿尔伯特,爱因斯坦医学院,M.,Brownlee,“共同土壤”,学说,(,common soil,hypothesis,),指出,无论糖尿病大血管并发症还是微血管并发症,都有一个共同的发病机制,氧化应激,。,16,糖尿病与动脉粥样硬化关系：两大宣布2019年,NCEP将,二、,AS,临床事件病理学基础的确定,罪犯斑块（,culprit,plaque,）的研究,大量临床证据表明，因为严重狭窄而引发的心梗只是很少一部分，大部分的心梗发生在管腔狭窄并不严重的斑块破裂的血管。,心梗发生并不与冠脉狭窄程度成正比。,17,二、AS临床事件病理学基础的确定罪犯斑块（culprit p,易损斑块（,vulnerable plaque,）,由检测技术的改进，对罪犯斑块的 详细观察和描述，大大促进,AS,病理学的研究。,1989,年，,Muller,描述了“动脉粥样性斑块变得易于破裂”的现象。,1994,年提出“,vulnerable plaque,，易损斑块”重要概念。,Muller,18,易损斑块（vulnerable plaque）由检测技术的,易损斑块,的病理学特征,以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块,40%,以上；,多为偏心性病变；,纤维帽较薄，其厚度小于,150m,；,局部炎症细胞浸润较重，包括巨噬细胞、,T,淋巴细胞、肥大细胞等；,纤维帽中平滑肌细胞极少；,斑块基底部有大量新生微血管等等。,19,易损斑块的病理学特征 以液态胆固醇酯为主的脂质核较大，占斑块,1966,年,Constantinides,描述了,AS,斑块,破裂导致了冠状动脉血栓形成。,导致严重的心血管事件主要原因是斑块破裂基础上的血栓形成。,1984,年,Kistle,在,新英格兰医学杂志,上首次使用动脉粥样血栓形成一词以描述,AS,斑块发生不可预测的突然破裂，导致血小板激活和血栓形成的过程。,动脉粥样血栓形成（,atherothrombosis,）,Constantinides,20,1966年Constantinides描述了AS斑块破裂导致,斑块破裂继而粥样血栓形成,破裂斑块（,70%,）：,狭窄性病变（,20%,）,非狭窄性病变（,50%,）,非破裂斑块（,30%,）：,斑块表面糜烂（,Superficial erosion,）,钙化结节糜烂（,Erosion of a calcium nodule,）,未知原因,21,斑块破裂继而粥样血栓形成破裂斑块（70%）：21,22,22,Pathogenesis of Acute Coronary Syndromes:The integral role of platelets,Plaque,Fissure or Rupture,Platelet,Aggregation,Platelet,Activation,Platelet,Adhesion,Thrombotic,Occlusion,23,Pathogenesis of Acute Coronary,三、动脉粥样硬化免疫学说的兴起,2019,年美国免疫学家,Janeway,提出天然免疫的模式识别理论,，强调天然免疫对获得性免疫的指导和调控作用，指出抗原递呈细胞是紧密连接天然免疫与获得性免疫的桥梁。,天然免疫系统通过,APC,上的模式识别受体,(PRR),识别病原相关分子模式,(PAMP),，区别“自己”与“非己”及无害“非己”和病原体相关“非己”,并籍抗原递呈和共刺激信号两个环节赋予获得性免疫识别“自己”“非己”的能力。,Charles Alderson Janeway Jr.,24,三、动脉粥样硬化免疫学说的兴起2019年美国免疫学家Jane,2019年Hansson,：AS,开始于动脉内膜脂质修饰产物聚积,引发,天然免疫反应,病原微生物、,oxLDL,、,HSPs,等可以作为,PAMP,被,TLR,识别而启动天然免疫反应。,效应细胞包括单核,/,巨噬细胞、,NK,细胞，树突状细胞、肥大细胞、,B1,细胞等；,效应分子则有炎症介质、补体等。,最终引发血管免疫损伤，导致,AS,病变。,25,2019年Hansson：AS开始于动脉内膜脂质修饰产物聚积,AS,病人颈总动脉病变处,TLRs,的表达,A:TLRs,蛋白的免疫组化分析人的正常动脉与颈总动脉,AS,斑块的,TLR1,6,（棕色）的表达。,26,AS病人颈总动脉病变处TLRs的表达A:TLRs蛋白的免疫,动脉粥样硬化的免疫调节防治策略,应用抗原刺激机体产生保护性免疫应答：,ox-LDL,、,ApoB100,抗原肽免疫接种。,应用外源性抗体封闭抗原，抑制自身免疫反应：,HSP60,抗体抑制促炎症的,Th1,细胞，减轻粥样斑块内炎症反应。,接种适当的疫苗佐剂，如合成的,TLR4,配体,-,单磷酰脂质,A,，以阻断,TLR4,等的作用。,开发受体信号转导通路阻断剂，阻断信号转导以抑制免疫效应。如绿茶中的表没食子儿茶精,3,表没食子酸酯（,EGCG,）能抑制,TLR4,通路中的,IRAk1,与,TBK1,两种激酶，阻断,TLR4,的两条通路，减少炎症因子、趋化因子及其黏附分子的分泌,。,27,动脉粥样硬化的免疫调节防治策略应用抗原刺激机体产生保护性免疫,AS,患者血清和斑块可检测到,oxLDL,抗体。斑块中分离出的,CD4,+,T,细胞可识别,oxLDL,。,用,oxLDL,免疫兔,AS,病变减少,50%,，在,apoE,和,LDLR,敲除小鼠的研究中也获得类似结果。,用肺炎链球菌感染,LDLR,缺乏小鼠，诱导小鼠体内高水平,oxLDL,抗体产生。,AS,病变程度降低。,用,apoB-100,肽链免疫,a