单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,心力衰竭药物治疗进展,概述,心力衰竭（,heatr,failure,HF,）是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合症，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌流不足，同时出现体循环和（或）肺循环淤血的表现，即,收缩性心力衰竭。,少数情况下心肌收缩力尚可维持正常心排血量，但由于异常增高的左心室充盈压，导致肺静脉回流受阻，肺循环淤血，称,舒张性心力衰竭,，常见于冠心病和高血压心脏病心功能不全的早期或原发性肥厚型心肌病。,心力衰竭时通常伴有体循环和（或）肺循环的被动性充血，故又称,充血性心力衰竭,（,con-,gestive,heart,failure,CHF,）。,一、充血性心力衰竭时心肌功能及结构变化,（一）心肌功能变化,充血性心力衰竭是各种心脏病导致的心肌受损，表现为左心、右心或全心功能障碍。,心衰患者大多数以,收缩性心力衰竭,为主，表现为：心肌收缩力减弱，心搏出量减少，射血分数下降明显（,LVEF,50%,），组织器官灌流不足；,收缩性心力衰竭者对正性肌力药物反应良好。,少数患者以舒张功能障碍为主，称,舒张性心力衰竭,，主要是心室的充盈异常，心室舒张受限和不协调，心室顺应性降低，心搏出时减少，心室舒张末期压增高，体循环及（或）肺循环淤血，舒张性心力衰竭者射血分数（,EF,值）下降不明显甚至可维持正常，用正性肌力药物疗效差。,极少数由贫血、甲状腺功能亢进、动静脉瘘等所致的心力衰竭，心搏出量并不减少甚或增高，表现为,高搏出量心力衰竭,，该类患者用常规的治疗心力衰竭的药物难于奏效。,（二）心脏结构变化,充血性心力衰竭发病过程中，心肌处在长期的超负荷状态，心肌缺血、缺氧、心肌细胞能量生成障碍，心肌过度牵张，心肌细胞内,Ca2+,超载等病理生理改变引发心肌细胞肥大、心肌细胞凋亡、心肌细胞外基质堆积，胶原量增加，胶原网受到破坏，心肌组织纤维化等形态学改变称,重构,（,remodeling,），表现为,心肌肥厚、心腔扩大,、心脏的收缩功能和舒张功能障碍。,二、充血性心力衰竭时神经内分泌变化,心衰时全身性、局部性神经一体液调节发生一系列，主要表现在：,1,、交感神经系统激活：心力衰竭时，心肌收缩力减弱、心输出量下降，,交感神经系统活性会反射性增高,。这些变化在心衰早期可起到一定的代偿作用，但长期的交感神经系统的激活可使心肌后负荷及耗氧量增加，促进,心肌肥厚,，诱发心律失常甚至猝死。此外，高浓度的去甲肾上腺素尚可直接导致心肌细胞凋亡、坏死，使病情恶化。,2,、肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）激活：,心力衰竭时，肾血流量减少，,RAAS,被激活，,RAAS,的激活在心功能不全早期有一定的代偿作用，长期的,RAAS,激活，使全身小动脉强烈收缩，促进肾上腺皮质释放醛固酮而致水钠潴留、低钾，增加心脏的负荷而加重,CHF,，,RAAS,的激活还有促进生长因子的产生，从而引起,心肌肥厚、心室重构。,-,心力衰竭的基本机制是心室重构,。,三、心力衰竭药物的分类及评价,目前，治疗心力衰竭的药物主要有以下,5,类。,（,1,）强心药,强心苷（洋地黄类）：,洋地黄毒苷、地高辛、毛花苷丙、毒毛花苷,K,及甲地高辛。甲地高辛用量小、显效快、毒性低、安全性高，各项治疗指标均优于目前其他强心苷类药物。强心苷类药物能缓解和消除心力衰竭症状，提高生活质量，但,不能降低远期死亡率,。,磷酸二酯酶抑制剂,：氨力农、米力农及维司力农等。米力农优于氨力农，维司力农临床应用时间短，有待观察评价。此类药物虽可改善血流动力学和临床症状，但长期应用可,增加死亡率,，不宜长期应用。,选择性,1-,受体兴奋剂：,多巴胺、多巴酚丁胺。主要用于急性或重度心力衰竭的短期治疗。后者优于前者。此类药物长期应用也可,增加死亡率,（,2,肾素,-,血管紧张素,-,醛固酮系统（,RAAS,）抑制剂,血管紧张素转换酶（,ACE,）抑制剂,：目前美国,FDA,批准用于治疗心力衰竭的有卡托普利、依那普利、雷米普利、赖诺普利、福辛普利及喹那普利等,6,种。是目前国内外评价最高和必须长期应用的抗心力衰竭药物。,血管紧张素,II,受体拮抗剂,：氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦。此类药物对心力衰竭的疗效相当于血管紧张素转换酶抑制剂，无咳嗽、血管神经性水肿等副作用。,醛固酮拮抗剂,：螺内酯、依普利酮。后者不良反应小、耐受性好。,（,3,）交感神经抑制药：目前美国,FDA,批准用于治疗心力衰竭的,-,受体阻滞剂有比索洛尔、美托洛尔和卡维地洛。卡维地洛优于前者。,（,4,）利尿剂：托拉塞米优于氢氯噻嗪、呋塞米。,（,5,）其他 目前用于治疗心力衰竭的药物还有钙拮抗剂（仅限非洛地平、氨氯地平）、钙增敏剂（左西孟旦）、内皮素受体拮抗剂（波生坦、恩拉生坦）等。,四、心力衰竭药物治疗进展,心力衰竭是心肌损伤引起的心脏结构和功能的变化，最终导致心室泵血功能的低下，是各种严重心脏病终末阶段所表现的一种综合征，其病情复杂，若治疗不当，预后不良。,以前对心力衰竭的治疗主要是,强心和减轻心脏负荷的对症治症。,主要措施为强心、利尿、扩血管。,目前治疗心力衰竭的目的已不仅是减轻心衰的症状，而且要逆转或延缓心衰病变的进展，治疗的重点是,调节已被过度激活的交感神经、肾素,-,血管紧素,-,醛固酮系统（,RAAS,）的神经内分泌活性,（,RAAS,过度激活可促进心肌重塑肥厚与心肌细胞凋亡），从而阻止心肌的损害，治疗的目标是,逆转心室重构。,主要药物如,ACEI,、,ARB,、,-,受体阻滞剂 等。,在循证医学的指导下，心衰的治疗模式已由,强心、利尿,和改善血流动力学转变为,干预神经体液机制,，改善患者预后、提高生存率及生活质量的模式。当然，对晚期和顽固性心衰患者的强心和减轻心脏负荷的治疗仍是必不可少的措施。,(1),强心药 目前临床应用的强心药主要是洋地黄类和磷酸二酯酶类抑制剂。,洋地黄类强心药 如洋地黄毒苷、地高辛、甲地高辛，长期以来一直广泛应用于心力衰竭的治疗，但临床对其评价不一，,20,世纪,70,年代以来屡有报道地高辛与安慰剂相比并无更优疗效（可能与其适应证选择不当有关）。但近年来的大规模、双盲临床研究证实，地高辛能缓解和消除症状，改善血流动力学，加强运动耐力，改善左室功能，提高生活质量，但不能降低远期死亡率。,近年来研究还发现，神经内分泌过度激活，是促进心衰进展的重要因素，洋地黄类在心衰中的治疗作用不仅在于其正性肌力作用，更重要的是它可以抑制心衰时神经内分泌的过度激活，增强副交感神经活性。在心衰合并,房颤,的治疗中，洋地黄的使用价值已得到公认，但在心衰并窦性心律、左室舒张功能障碍为主的心衰及右心衰竭中，洋地黄的使用价值一直存在争议。,洋地黄类药物的主要缺点是缺乏正性心肌松驰作用，其反射性扩张血管作用较弱，不能纠正舒张功能障碍。其在心肌梗死（心梗）后患者应用的安全性至今仍有争议，但越来越多的证据不支持心梗后患者应用，有研究报道，心梗后患者过早应用地高辛有害，口服剂量越大，,1,年存活率越低，低剂量组（每天,0.125mg,）和高剂量（每天,0.25mg,）的,1,年死亡率分别为,2%,和,17%,（,P85,岁）心衰患者的生存率和生活质量有不利影响，而血管紧张素转换酶抑制剂对该人群有益，因此老年人的应用要权衡利弊。,由于洋地黄类药物对心力衰竭的远期预后无明显改善，因此其早期使用并非必要。建议先使用减少死亡和住院危险的药物，如,ACE,抑制制和,-,受体阻滞剂，如果症状改善欠佳，应及早使用地高辛。,总之，心衰患者应用洋地黄类药物要严格掌握适应证。防止用药指征过宽。,磷酸二酯酶抑制剂,氨力农和米力农是一类化学结构和作用机制均不同于强心苷类及儿茶酚胺类的强心药物。此类药物可抑制心肌细胞内磷酸二酯酶活性，增加细胞内环磷酸腺苷（,cAMP,）浓度，增加心肌细胞对,Ca2+,的摄取并加速其进入心肌收缩蛋白的速率，从而产生正性肌力作用。是一类兼有正性肌力作用和血管扩张（直接作用于血管平滑肌，可同时扩张动、静脉、降低心脏前、后负荷）作用的强心药物，可使心衰患者体循环血管阻力、肺循环血管阻力、肺动脉平均压、左室舒张末期压、右房压及全身外周阻力均明显降低，心输出量增加，但不增加或降低心肌耗氧量，且不影响动脉压和心率。,此类药物的最大优点是，可用于各种原因（心源性或非心源性）所致的急、慢性心力衰竭，对强心苷、利尿剂和血管扩张药治疗无效的顽固性心力衰竭也有显著疗效,但此类药物长期应用副作用大，甚至可导致死亡率增加，现仅限用于各种原因引起的急性心力衰竭、慢性心力衰竭急性加重期和应用,其他药物治疗无效,的重度心力衰竭的,短期,治疗。,米力农较氨力农作用强（,20-30,倍）、毒性小、安全性高。,（,2,）,-,受体阻滞剂,因,-,受体阻滞剂对心肌收缩有抑制作用，故长期以来一直将心力衰竭列为,-,受体阻滞剂的禁忌证，近年来研究发现，心衰时交感神经过度兴奋可使儿茶酚胺分泌持续增加，长期儿茶酚胺的刺激可使心肌,-,受体浓度下调，导致交感活性刺激,-,受体的正性肌力作用下降或根本无作用。应用,-,受体阻滞剂，能阻断内源性儿茶酚胺的过度刺激和减少去甲肾上腺素的释放，使,-,受体密度上调，改善交感神经系统对衰竭心脏的保护作用，阻断其恶性循环，使心率减慢、心肌张力及耗氧量降低、,抑制过度反应的,RAAS,的活性。,因此，,-,受体阻滞剂虽有负性肌力作用，但对心力衰竭又有多方面的保护作用。,国外的大规模临床对比资料表明，,-,受体阻滞剂能,显著降低慢性心力衰竭死亡率。,1998,年,8,月第,20,届欧洲心脏病大会公布,CIBIS II,实验结果，,CIBIS II,实验，即心功能不全,比索洛尔,研究,II,，在欧洲,18,国的,200,多个医疗中心完成，经随机双盲、安慰剂对照选择,2647,名心功能（,NYHA,）,III,级或,IV,级的各种病因慢性心力衰竭患者，左室射血分数,0.35,，年龄,1880,岁，均经,ACE,抑制剂和（或）利尿剂作基础治疗，,比索洛尔,的剂量从 每天,1.25,开始，在,6,周逐渐加量，最大剂量为每天,10,，经,1.3,年随访，中期分析发现比索洛尔治疗心力衰竭有显著疗效而提前终止实验。,主要实验结果如下（与对照组比）：各种病因,死亡率,下降,32,，死亡率下降与年龄、病因（缺血性和非缺血性）及心功能级别（,III,级或,IV,级）均无相关性；,猝死率,下降,42,，其中猝死率占所有心力衰竭死亡的一半；心力衰竭恶化的,住院率,减少,32,；有良好的耐受性。,CIBIS II,实验将心力衰竭由,-,受体阻滞剂的,禁忌证,转为,适应证,，是心力衰竭治疗方面的重大突破，它在强心剂、利尿剂和,ACE,抑制剂治疗使心力衰竭患者死亡率大幅度下降的基础上又进一步使死亡率降低,1,3.,不仅选择性,-,受体阻滞剂对心力衰竭有显著疗效，非选择性,-,受体阻滞剂,卡维地洛,对治疗心力衰竭疗效更显著。,近年来，在美国进行的大规模、多中心的,卡维地洛,治疗心力衰竭临床实验，结果表明，在,ACE,抑制剂、地高辛和利尿剂治疗的基础上加用,卡维地洛,，可改善病人症状，提高左室射血分数，改善,NYHA,心功能分级、延缓病情恶化，可使中、重度心力衰竭病人住院率降低,58,64,，近期相对死亡率降低,73,，且降低死亡率的作用具有明显量效关系（,P,0.01,），其延缓轻、中度心力衰竭病人病情恶化的相对百分率为,48,。,此作用不受种族、性别、年龄及基础左室射血分数的影响。该试验进行,1,年后因发现卡维地洛具有明显的降低心力衰竭病人死亡率的作用，美国安全检测委员会建议实验提前终止。,目前，许多国家已将,-,受体阻滞剂列为继强心、利尿、扩血管药物治疗心力衰竭之后的第,IV,类重要药物。不论缺血性或非缺血性轻、中、重度心衰患者均应接受,-,受体阻滞剂的治疗，尤其与,ACE,抑制剂联用，可使儿茶酚胺和,RAAS,两种神经激素