,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,肿瘤的分子检测及靶向治疗,哈医大一院 病理科,祝继原,肿瘤靶向治疗的根本概念,依据肿瘤发生中涉及的特殊分子和基因，设计针对这些特定分子和基因靶点的药物，选择性杀伤肿瘤细胞。这种治疗方法称为肿瘤药物的分子靶向治疗(Molecular targeted therapy)。,药物靶向治疗的效果取决于靶向药物的自身特性和肿瘤内是否存在靶向药物作用的分子靶点。,抱负的肿瘤靶点具有以下特点：,1.是一种对恶性表型特殊重要的大分子,2.在重要的器官和组织中无明显表达,3.具有生物相关性,4.能在临床标本中重复检测,5.与临床结果具有明显相关性,肿瘤靶向治疗的三个层次,器官靶向：,某种药物或方法只对某个器官的肿瘤有效，如肿瘤,的介入治疗、射频热疗等。,细胞靶向：,只针对某种类别的肿瘤细胞，药物或制剂进入体内,后可选择性地与这类细胞特异性地结合，从而消灭,肿瘤细胞，如I131、希罗达、脂质体阿霉素等。,分子靶向：,针对肿瘤细胞特有的受体，关键基因和调控分子为,靶点的治疗阻断癌细胞信号传导通路中某一个分,子靶点，抑制肿瘤细胞生长的方法。,分子靶向药物的范畴,1.,信号传导抑制剂,2.,肿瘤血管生成抑制剂,3.,单克隆抗体,4.,基因治疗,5.,抗肿瘤疫苗,目前主要分子靶向药物分类,酪氨酸激酶抑制剂,吉非替尼（,Gefitinib,）、埃罗替尼（,Erlotinib,）、克唑替尼,抗,EGFR,单抗,西妥昔单抗（,Cetuximab,）、帕尼单抗（,PANITUMUMAB,）,Bcr-Abl,酪氨酸激酶抑制剂,伊马替尼（,Imatinib,）、尼洛替尼（,Nilotinib,）、达沙替尼（,Dasatinib,）,抗血管内皮生长因子受体（,VEGFR,）的单抗,贝伐单抗（,Bevacizumab,）,抗,CD20,的单抗,利妥昔单抗,(Rituximab),IGFR-1,激酶抑制剂,NVP-AEW541,mTOR,激酶抑制剂,Temsirolimus(CCI-779),、,Everolimus(RAD-001),泛素,-,蛋白酶体抑制剂,硼替佐米（,Bortezomib,）。,多靶点抑制剂,舒尼替尼（,Sunitini,）、索拉非尼（,Sorafinib,）、拉帕替尼（,Lapatinib,）、范德他尼,(Vandetanib),等,各种靶向治疗药物在中国的上市时间,在中国上市靶向药物用法用量,分子病理检测流程,我们所要做的,分子病理检测的相关角色,肿瘤组织标本的采集及病理评估,ARMS,法,操作流程及数据解读,FISH,法,操作流程,肿瘤相关分子标记,(一) 非小细胞肺癌,肺癌的发病率和死亡率均居我国恶性肿瘤第一位，其中80%-85%的患者为非小细胞肺癌NSCLC。NSCLC患者的5年生存率约为15%，约70%的NSCLC患者确诊时即为晚期。分子靶向治疗已成为NSCLC治疗的争论热点。,非小细胞肺癌相关分子靶点,非小细胞肺癌2023NCCN分子靶向治疗原则,非小细胞肺癌的靶点与靶向药物,靶向药物,靶点,阳性率,易瑞沙（吉非替尼）、特罗凯（埃罗替尼）、阿法替尼,EGFR,EGFR(30-50%),赛可瑞（克唑替尼）,ALK,、,ROS1,、,MET,ALK(5%),ROS1(1%),MET(,待测,),注：1.EGFR基因外显子20的T790突变，以及外显子20插入突变可导致耐药，这局部患者不行从靶向治疗中获益。,2.尽管ALK和ROS1阳性率只有5%和1%，但是肺癌患者数量浩大，亦不行无视此局部可受益患者。,二结直肠癌,中国结直肠癌发病状况,中国结直肠癌发病率、死亡率仅次于肺、胃、肝癌位于第四位,结直肠死亡,/,发病比,57.5%,每年近,10,万,患者死于结直肠癌，且死亡人数正逐年增加,结直肠癌治疗进展,结直肠癌相关分子靶点,结直肠癌2023NCCN分子靶向治疗原则,结直肠癌的靶点与靶向药物,靶向药物,靶点,突变率,爱必妥（西妥昔单抗）、,维克替比（帕尼单抗）,KRAS/NRAS,、,BRAF,KRAS,（,40%,）,NRAS(5%),BRAF(10%),小结,1.全部转移性结直肠癌患者都应进展RAS基因检测KRAS和NRAS。至少进展KRAS基因第 2号外显子检测，只要有可能，专家推举进展KRAS 其他外显子及NRAS基因检测。只要有RAS基因突变，西妥昔单抗及帕尼单抗就不再适用于此类患者的治疗。,2.检测可承受福尔马林固定、石蜡包埋的组织标本。所取组织可以是原发结直肠癌组织和/或转移灶。有文献报道两种标本的KRAS和NRAS突变状况相像。,3.具有V600E BRAF突变的患者，似乎预后更差。目前有限的资料提示，患者存在V600E突变时，一线治疗进展后使用抗EGFR单抗治疗是无效的。,(,三,),乳腺癌,新辅助治疗,辅助治疗,早,期,或部分局部晚期,(,可手术,),姑息,/,挽救性,治疗,放疗,内分泌治疗,化疗,+,靶向治疗,放疗,内分泌治疗,化疗,+,靶向治疗,晚 期,(,复发或转移,),手术,放疗,内分泌治疗,化疗,+,靶向治疗,一线/二线/三线,分子靶向治疗在乳腺癌各期治疗中的地位,乳腺癌相关分子标记,乳腺癌2023NCCN分子靶向治疗原则,TOP2A基因的状态，作为预后推断以及指导乳腺癌化疗及药物治疗尤其是含蒽环类药物的治疗方案治疗的一项帮助检测手段。,乳腺癌靶点与分子检测意义,分子标记物,检测意义,HER-2,HER-2,基因扩增阳性的乳腺癌患者可以从曲妥珠单抗（赫赛丁）的治疗中获益。,TOP2A,TOP2A,基因扩增,/,表达是蒽环类药物选择及疗效预测的独立指标。,BRCA1/2,BRCA1/2,基因突变与家族性乳腺癌及卵巢癌的发生密切相关，对乳腺癌的预防和早期诊断具有重要意义。,四胃癌,HER2表达状况与胃癌患者的预后之间的关系仍不明确。,一些争论显示HER2-neu阳性患者预后差。而其他一些争论显,示除了小局部肠型胃癌患者外，HER2表达与患者生存没有相关,性。,HER2表达状况最重要的临床意义在于关系着进展期或晚期胃,癌患者的治疗。,所以指南推举只在转移性胃癌患者在诊断时要行HER2 检测。,争论确立了曲妥珠单抗联合化疗在HER-2阳性的晚期胃或,食管胃结合部癌患者中的标准治疗地位。,2023NCCN胃癌分子检测指南,五甲状腺癌,甲状腺癌的遗传学转变包括：丝裂原活化蛋白激酶MAPK通路及磷酸肌醇-3-激酶PI3K/AKT信号通路。,在这些非重叠的遗传学转变中，70%的甲状腺乳头状癌PTCs证明觉察了BRAF、RAS、RET/PTC癌基因；70%的甲状腺滤泡癌FTC证明觉察了RAS及PAX8/PPARc癌基因；低度分化及未分化癌中可见TP53及CTNNB1癌基因。,甲状腺癌2023NCCN分子诊断指导,甲状腺癌分子标记与检测意义,分子标记,检测意义,BRAF,1.,可以对甲状腺癌进行分子诊断。,2.,对甲状腺癌患者的预后进行预测。,RET/PTC,RET,基因重排与区域淋巴结转移高发呈正相关。,RAS,RAS,可作为癌细胞亚型的一个标记，可以显示形态学分化良好但已有潜在转移及去分化的癌灶。,PAX8/PPARc,在组织学或者细胞学样本中检测,PAX8PPARc,对进一步的诊断分析提供了暗示。,(,六,),黑色素瘤,病理学检查是黑色素瘤确诊甚至分期的金标准,免疫组织化学染色是鉴别黑色素瘤的主要帮助手段。,S-100、HMB-45 和波形蛋白( Vimentin) 是诊断黑色素瘤的较特异指标。,另外，HMB-45 在诊断恶性黑色素肿瘤方面比S-100 更具特异性。,有条件者，可检测相关的分子标志物。,依据不同遗传学特点-新的病理亚型分类,黑色素瘤2023NCCN分子诊断指导,中国黑色素瘤基因突变状况,BRAF突变率约25%，90%为V600E突变,C-KIT突变率约11%，扩增率约8%,靶向治疗是将来的主要方向,黑色素瘤细胞存在B-raf，C-Kit等基因变异，针对其表达产物的各类单抗、反义核酸和多靶点激酶抑制剂已经开头应用于临床治疗。,早期临床争论结果显示，靶向药物单药疗效不抱负，联合化疗后疗效增高，索拉非尼、舒尼替尼、贝伐单抗、格列卫、抗CTLA-4单抗、抗BCL-2等药物已进入了临床实践阶段。,晚期全身治疗,个体化靶向治疗,Vemurafenib(威罗菲尼，BRAFV600E抑制剂),临床试验、期已证明其对BRAFV600E突变MM患者的有效性，有效率约为60% 80%。我国BREFV600E变异率近26%，虽不如白种人高，但仍可能解决1/4的患者的问题,Dabrafenib(达拉菲尼，BRAFV600E抑制剂，13年FDA批准),Imatinib(伊马替尼，KIT 抑制剂),有效率不如BRAFV600E抑制剂， 将伊马替尼作为KIT 突变或扩增的晚期黑色素瘤患者的类证据推举。,七胃肠道间质瘤,胃肠道间质瘤( gastrointestinal stromal tumors, GIST),起源于胃肠道间质干细胞Cajal细胞的肿瘤，由未分化或多能的梭形或上皮样细胞组成，免疫组化特异性表达c-KITCD117和CD34。相关分子标记物c-KIT基因检测、PDGFRA基因检测。,GIST,的病理学诊断流程,胃肠道间质瘤2023NCCN分子诊断指导,伊马替尼的用药指导,八脑胶质瘤,胶质瘤最常见的原发性颅内肿瘤；,近30年来，原发性恶性脑肿瘤发生率逐年递增，年增长率约为,1.2% ，在老年人种尤为明显；,依据CBTRUS统计，恶性胶质瘤约占原发性恶性脑肿瘤的70%，,年发病率约为5/100,000，每年新发病例超过14,000例，65岁以上,人群中发病率明显增高。,尽管神经影像学及胶质瘤的治疗均取得了确定进展，但胶质瘤的,预后远不能使人满足。,胶质瘤病理诊断的操作流程,2023年中国脑胶质瘤分子诊疗指南,2023年中国脑胶质瘤分子诊疗指南,九淋巴瘤的帮助分子诊断,十肉瘤的帮助分子诊断,肉瘤类型,分子标记物,检测意义,尤文肉瘤,EWSR1,辅助诊断尤文肉瘤,滑膜肉瘤,SS18,辅助诊断滑膜肉瘤,横纹肌肉瘤,FOXO1,辅助诊断横纹肌肉瘤,脂肪肉瘤,MDM2,辅助诊断脂肪肉瘤,黏液型,/,圆细胞型脂肪肉瘤,FUS,、,DDIT3,辅助诊断黏液型,/,圆细胞型脂肪肉瘤,