单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,*,第二十一章,中药制剂的稳定性,广州中医药大学药剂教研室,1,本章,学习内容,概述,影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法,中药制剂的稳定性考察方法,中药固体制剂的稳定性,包装材料对制剂稳定性的影响,2,第一节概述,中药制剂稳定性研究的意义,中药制剂稳定性研究的范畴,中药制剂稳定性研究的现状,3,一、药剂稳定性的含义,系指,药物制剂在使用之前的制备、流通、贮存等一系列过程中质量变化的速度和程度,评价药物制剂质量的重要指标,核定药物制剂使用期限的主要依据,4,二、稳定性研究的基本任务,揭示变化的实质,探讨其影响因素,采取相应的措施,确定其有效期,5,提高制剂质量，保证其疗效与安全,提高新药研究、生产、质控和应用的科学性和先进性,提高社会效益和经济效益,三、稳定性研究的意义,6,化学稳定性,由于化学降解反应，使药物的含量（或效价）降低、色泽变化等,物理稳定性,制剂的物理性状变化,生物学稳定性,制剂受微生物污染而腐败、变质,各种变化可单独或同时发生,一种变化可引起另一种变化,四、稳定性研究的范畴,7,1981年：威灵仙注射液中原白头翁素稳定性的研究,1985年：作为新药申报资料项目之一列入新药审批办法,20多年来：研究报道很多，其深度和广度有待提高,五、中药制剂稳定性研究的现状,8,一、影响因素,处方因素,如,pH,值、溶剂、辅料、离子强度等,外界因素,如制剂工艺、水分、空气(氧)、温度、光线、金属离子、包装材料等,第二节影响中药制剂稳定性的因素及稳定化方法,9,提取分离工艺,如大黄、柴胡,浓缩干燥工艺,如丹参、虎杖,成型工艺,如元香止痛丸,(一)制剂工艺的影响,10,原因：水分是化学反应的媒介,结果：引起药物制剂稳定性的变化,临界相对湿度（,CRH）：,衡量固体药物制剂吸湿难易程度的指标,实验方法,不同含水量的样品,不同湿度环境中的样品,(二)水分的影响,11,原因：空气中含氧21%，药物易发生自氧化反应,自氧化反应：游离基的链反应(三步)，受光、热、氧气、金属离子等影响,结果：引起药物制剂稳定性的变化,(三)空气(氧)的影响,12,Vant Hoff,经验规则：,温度每升高10，反应速度约增加24倍,Arrhenius,指数定律(经验方程)：,K=,Ae,-E/RT,对数形式：,logK,=-E/2.303RT+,logA,式,中，,k,为速率常数；,A,为频率因子；,E,为活化能；,R,为气体常数；,T,为温度。,(四)温度的影响,13,影响药物的水解和氧化,专属酸碱催化反应中：,K=k,0,+,k,H,+,H,+,+,k,OH,-,OH,-,pH,较低，以,H,+,值为主；,pH,较高，以,OH,-,值为主。,pH,中间范围：可能与,p,H,无关，也可能是,OH,-,、,H,+,共同作用。,pH,速度图：,lgK,-,pH,关系图,各种形状：如,V,型图、,S,型图等,最稳定,pH,(,pH,m,),：,pH,速度曲线最低点所对应的横坐标,(五),pH,值的影响,14,原因：光提供活化能，引发化学反应,影响因素,光的辐射强度、波长,药物分子的化学结构,光加速试验法,人工强光源的要求：光谱能量分布接近日光、光照强度大，光源热效应低,稳定性考核指标的选择,(六),光线,的影响,15,二、中药制剂稳定化的措施,延缓水解的方法,防止氧化的方法,其它稳定化方法,16,1.调节,pH,值,确定,pH,m,是溶液型制剂的处方设计中首先要解决的问题,1),通过,pH,一速度图可得到,pH,m,方法：恒温加速试验(成分不变，,pH,由低到高，以,lgk,对,pH,作图，求,pH,m,),2),通过计算求,pH,m,pH,m,=,pk,w,/2,-,lg,(,k,OH,-,/,k,H,+,)/2,药物的,pH,m,随,温度变化而变化,调,p,H,值同时考虑：稳定性、溶解性、人体适应性,(一),延缓水解的方法,17,2.降低温度,原因：温度升高，反应速度加快,3.改变溶剂,适用水中很不稳定的药物,4.制成干燥固体,适用极易水解的药物,18,1.降低温度,2.避免光线,3.驱逐氧气,4.添加抗氧剂,5.控制微量金属离子,6.调节,pH,值,(二),防止氧化的方法,19,制备稳定的衍生物,结构改造：制成盐类、酯类、酰胺类等,制成前体药物,如：鱼腥草素,加成,鱼腥草素,制成微囊或包合物,制成固体剂型,改进工艺条件,(三),其他稳定化方法,20,第三节中药制剂的稳定性考察方法,化学动力学简介,中药制剂稳定性考察项目,中药制剂稳定性考察方法,中药制剂稳定性实验应注意的问题,21,一、化学动力学简介,化学动力学是药物制剂稳定性加速试验方法的,理论依据,反应速度常数,与反应级数,dC,/,dt,=,kC,n,式,中,dC,/,dt,为药物的降解速度；,k,为反应速度常数；,C,为反应物的浓度；,n,为反应级数，,n=0,为零级反应；,n=1,为一级反应；,n=2,为二级反应，以此类推。,多数药物及其制剂的降解反应可按零级、一级、,伪一级反应,处理,22,零、一、二级反应的积分式,零级,反应：,CKt+C,0,(t,0.9,=0.1C,0,/K,t,1/2,=C,0,/2K),一级反应：,lgC,=Kt/2.303+lgC,0,(t,0.9,=0.1054/K,t,1/2,=0.693/K),二级反应：,1/,C=Kt+1/C,0,(,两种反应物初始浓度相同),23,反应级数(,n),的测定,常用方法：图解法,步骤：,恒温加速试验,定时取样检测,C,作图解析,零级反应：,Ct,图为一直线,一级反应：,lgC,-t,图为一直线,二级反应：1/,C-t,图为一直线,24,二、中药制剂稳定性考察项目,申请临床试验时，提供,初步稳定性试验资料,临床试验用包装,常温考察或加速试验(37-40,RH=75%,),时间不少于3个月,申请生产时提供,稳定性试验资料,市售包装,室温考察,时间12年,考核项目：表211,样品量：,3批,25,留样观察法,加速试验法,常规试验法,经典恒温法,简化法,：,T,0.9,法、温度指数法、初均速法、温度系数法(,Q,10,法)、活化能估算法,台阶型变温法,三、中药制剂稳定性考察方法,26,留样观察法,样品置于通常的室温贮存条件下（记录温度与湿度），按表211内容进行考察及记录,初步稳定性试验：,0,、1、2、,3,月,稳定性试验：,0,、1、2、,3,、,6,、,12,、,18,、,24,月等,27,1.常规试验法,美国,FDA,提出：,供试品三批，在37,40,和,RH75,保存，每月考核1次，连续,3,个月，如稳定，相当于样品可保存2年,28,2.经典恒温法,理论依据：,Arrhenius,指数定律,其对数形式为：,lgK,=-E/2.303RT+,lgA,实验步骤,实验设计：选择考核指标、建立其分析方法、确定试验温度(3-5个,),和取样时间点(,4个,),进行加速试验：将样品置于不同温度的恒温器中，定时取样检测,数据处理,图解法,统计学法：线性回归,法,29,有效期确定的统计分析方法,参照中国药典2000年版二部附录药物稳定性指导原则：,由实测数据以,lgK,对1/,T,进行线性回归，由回归方程求出,lg,K,25,，,计算,lg,K,25,的,95%,单侧可信限的置信区间(,lg,K,25,z,),30,3.简化法,减少加速试验温度数,温度系数法、温度指数法,减少取样次数,初匀速法、单测点法,简化数据处理方法,T,0.9,法、活化能估算法,31,(1)T,0.9,法,原理：不同温度下的,K,值与,t,0.9,成,反比关系，故,lgt,0.9,1/T,图为一直线,特点：试验工作量不变，数据处理相对简化,32,(2)温度指数法,特点：选用两个较高温度进行加速试验,计算公式：,t,0,=t,1,(t,1,/t,2,),T,2,(T,1,-T,0,)/T,0,(T,2,-T,1,),式中，,t,1,、t,2,分别为温度,T,1,、T,2,时的,贮存期,，,t,0,为室温下有效期，,为,温度指数,33,(3)初匀速法,特点：各温度(79个)下样品取样测定一次,计算公式：,lgV,0i,=-E/(2.303RT,i,)+,lgA,V,0i,=(C,0,-,C,i,)/,t,i,式中，,V,0i,为,温度,T,i,时药物分解的,初匀速度,，,C,0,为药物的初始浓度，,C,i,为药物在温度,T,i,时，经历,t,i,时间后的剩余浓度,34,(4)温度系数法(,Q,10,法),原理：据,Vant Hoff,规则，在温度变化不大时,温度系数,可看作常数，不同温度下药物分解同一百分数所需时间,与,K,成反比,计算公式：,K,2,/K,1,=,0.1(T2-T1),=,1,/,2,=Q,10,0.1(T2-T1),式中，,1,、,2,为药物在温度,T,1,、T,2,时分解同一百分数所需时间,35,原理：,根据大多数药物41.86,E83.72(KJmol,-1,),可估算出在某一温度下，样品需加速试验多长时间,，若其含量不低于标示量90%时，即能确定,t,0.9,在设定的时间之内,计算公式：,lg,(K,2,/K,1,)=,lg,(,1,/,2,)=E(T,2,-T,1,)/(2.303RT,1,T,2,),(5)活化能估算法,36,4.,台阶型变温法,特点：按台阶升温规律升温，工作量较少，数据处理简单,步骤：,选择变温的起始和终了温度、恒温段时间及台阶升温的时间间隔,确定反应级数，求出,K,值,Kf(C,0,)-f(C)/t,建立,lnK,-1/T,回归方程，求出,K,25,求出,t,0.9,37,四、中药制剂稳定性试验应注意的问题,正确选择稳定性考核指标,建立专属性强、灵敏度高的测定方法,注意适用范围：活化能范围,加速试验中反应级数和反应机理不变,加速试验和留样观察法结果对照，才能确定实际有效期,加速试验方法适用于均相系统,38,第四节中药固体制剂的稳定性,概述,湿度加速试验,光加速试验,39,固体制剂稳定性的特点,固体药物反应速度缓慢：观察时间长、分析方法灵敏,固体制剂不均匀：分析结果难重现,固体剂型是多相系统：增加难度,40,湿度加速试验,带,包装湿度加速试验：考察湿度的影响,样品置于25和,RH90,或100%的密闭容器中考核,3,个月,去包装湿度加速试验：考察对湿度的敏感性,样品置于25、,RHC,RH,的开口称量瓶中，定时观察外观、测定含量、计算吸湿量,平衡吸湿量与,CRH,测定,41,平衡吸湿量与,CRH,测定,样品置于盛有恒湿溶液的干燥器中，25放置7天，精密称重，其差值即为,平衡吸湿量,绘制吸湿平衡曲线(吸湿量为纵坐标、相对湿度为横坐标),延长曲线陡直部分，与横坐标的交点即为样品的,CRH,CRH：,判断制剂吸湿性大小的指标,恒湿溶液：无机盐类的饱和水溶液,42,光加速试验,方法：供试品开口置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内,于照度为,4500,500,lx,的条件下放置,10,天,于第,5,天和第,10,天取样检测(特别要注意供试品的外观变化),漫反射光谱法(,DRS),测定固体制剂颜色变化,=(1-,)2/2,=,AC,光,加速试验中：,lg,t,=-,KIt,/2.303+,lg,0,式中，,为反射率,；,Remission,函数,愈大，颜色愈深，,愈小,；,C,为有色物质浓度；,A,为比例常数；,It,为,光照强度与时间的乘积,43,第五节包装材料对制剂稳定性的影响,玻璃,特点：理化性质稳定，不易与药物作用，气体不透过,缺点：释放碱性物质，脱落不溶性玻璃碎片,塑料,高分子材料：,PVC、PS、PE、PP、PET、PB,等,问题：透气、透湿性；泄漏与吸附,橡胶,：存在泄漏与吸附，药物易污染,金属,：锡、铝,44,