,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,化学结构与药物代谢,化学结构与药物代谢,概述,对人体而言，绝大多数药物是一类,生物异源物质,。当药物进入机体后,一方面药物对机体产生诸多生理药理作用，即治疗疾病；,另一方面，机体也对药物产生作用，即对药物的吸收、分布、排泄和代谢。,药物代谢既是药物在人体内发生的化学变化，也是人体对自身的一种保护机能。,概述对人体而言，绝大多数药物是一类生物异源物质。当药物进入机,概述,药物代谢的定义：,是指在,酶的作用下将药物（通常是非极性分子）转变成极性分子，再通过人体的正常系统排出体外,。,药物的代谢通常分为二相：,第,I,相生物转化,和,第,II,相生物转化,。,不同化学结构的药物的代谢情况不同。,概述药物代谢的定义：,内容,药物代谢的酶,第,I,相的生物转化,第,II,相的生物转化,药物代谢的影响因素,药物代谢在药物研究中的作用,rest,break,内容药物代谢的酶restbreak,药物代谢的酶,第,I,相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的催化下，对药物分子引入新的官能团或改变原有的官能团的过程。,参与药物体内生物转化的酶类，主要是氧化,-,还原酶和水解酶。,细胞色素,P-450,酶系,还原酶系,过氧化物酶和其他单加氧酶,水解酶,药物代谢的酶第I相生物转化是官能团化反应，是在体内多种酶系的,第,I,相的生物转化,一、氧化反应,芳环的氧化,含烯烃和炔烃药物的代谢,烃基的氧化,脂环的氧化,胺的氧化,醚的氧化,第I相的生物转化一、氧化反应,第,I,相的生物转化,二、,还原反应,羰基的还原,硝基的还原,偶氮基的还原,其他基团的还原,第I相的生物转化二、还原反应,第,I,相的生物转化,三、卤代烃的脱卤素反应,在体内一部分卤代烃和谷胱甘肽或硫醚氨酸形成结合物代谢排出体外；,其余的在体内经,氧化脱卤素反应,和,还原,脱卤素反应,进行代谢。,在代谢过程中卤代烃生成一些活性中间体，会和一些组织蛋白质分子反应，产生毒性。,如,吸入性全身麻醉药氟烷,第I相的生物转化三、卤代烃的脱卤素反应,第,I,相的生物转化,四、水解反应,水解反应是具有酯和酰胺类药物在体内代谢的主要途径，如羧酸酯、硝酸酯、磺酸酯、酰胺等药物在体内代谢生成酸及醇或胺。,如：,琥珀酰胆碱；阿司匹林,；,酯和酰胺水解反应在酯酶和酰胺酶的催化下进行,.,第I相的生物转化四、水解反应,第,I,相的生物转化,体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪族酯基，有些只水解芳香羧酸酯。,如,可卡因,；,酯基水解代谢也受立体位阻的影响，立体位阻存在使得水解速度降低，有时还不能发生水解。如酰胺和酯相比，酰胺比酯更稳定而难以水解。,如,普鲁卡因酰胺和普鲁卡因,；,体内酯酶和酰胺酶水解有立体专一性。,这种酶的立体专一性，,会因器官不同而具有选择性,，如,丙胺卡因,；,将具有刺激作用的羧基，不稳定的酚基或醇基设计成酯的前药。,第I相的生物转化体内酯酶水解有时具有一定选择性，有些水解脂肪,第,II,相的生物转化,定义：第,II,相生物转化又称轭合反应，是在酶的催化下将内源性的极性小分子如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等结合到药物分子中或第,I,相的药物代谢产物中。通过结合使药物去活化以及产生水溶性的代谢物，有利于从尿和胆汁中排泄。,第II相的生物转化定义：第II相生物转化又称轭合反应，是在酶,第,II,相的生物转化,轭合反应的步骤：分两步进行,首先是内源性的小分子物质被活化，变成活性形式；,然后经转移酶的催化与药物和药物在第,I,相的代谢产物结合，形成代谢结合物。,药物或其代谢物中被结合的基团通常是羟基、氨基、羧基、杂环氮原子及巯基。对于有多个可结合基团的化合物，可进行不同的结合反应，如,对氨基水杨酸,。,第II相的生物转化轭合反应的步骤：分两步进行,第,II,相的生物转化,一、葡萄糖醛酸的轭合,二、硫酸酯化轭合,三、氨基酸轭合,四、谷胱甘肽轭合,五、乙酰化轭合,六、甲基化轭合,亲水性增加,亲水性减少,第II相的生物转化一、葡萄糖醛酸的轭合亲水性增加亲水性减少,药物代谢的影响因素,1,、种属差异性,2,、个体差异性,3,、年龄的差异,4,、代谢性药物的相互作用,药物代谢的影响因素1、种属差异性,药物代谢在药物研究中的作用,通过对药物代谢原理和规律的认识，能合理地设计新药，指导新药的研究和开发。,一、对新药分子合理设计研究的指导作用,利用药物代谢的知识设计更有效的药物,通过修饰缩短药物的作用时间,通过修饰延长药物的作用时间,利用药物代谢知识进行先导化合物的优化,主要有,药物的潜伏化和软药设计,药物代谢在药物研究中的作用通过对药物代谢原理和规律的认识，能,药物代谢在药物研究中的作用,二、,对新药研究的指导作用,三、在药物研究中的意义,提高生物利用度,指导设计适当的剂型,解释药物的作用机理,四、,寻找和发现新药,药物代谢在药物研究中的作用二、对新药研究的指导作用,官能团化反应,第,I,相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、还原、水解和羟化等，在药物分子中引入或使药物分子暴露出极性基团，如羟基、羧基、巯基和氨基等。,官能团化反应第I相主要是官能团化反应，包括对药物分子的氧化、,轭合反应,第,II,相又称为轭合反应，将第,I,相中药物产生的极性基团与体内的内源性成分，如葡萄糖醛酸，经共价键结合，生成极性大、易溶于水和易排出体外的化合物。但是也有药物经第,I,相反应后，无需进行第,II,相的结合反应，即可排出体外。,轭合反应第II相又称为轭合反应，将第I相中药物产生的极性基团,细胞色素,P-450,酶系,（,CYP-450,）,细胞色素,P-450,酶系是主要的药物代谢酶系,在药物代谢、其他化学物质代谢和去毒性中起到重要的作用。,CYP-450,存在于肝脏及其他肝脏外组织的内质网中，是一组由铁原卟晽偶联单加氧酶，需要,NADPH,和分子氧,共同参与，主要进行药物生物转化中氧化反应。（包括失去电子、脱氢和氧化反应）,CYP-450,主要是通过,“,活化,”,分子氧，使其中一个氧原子和有机物分子结合，同时将另一个氧原子还原成水，,从而在有机药物的分子中引入氧。,细胞色素P-450酶系（CYP-450）细胞色素P-450酶,细胞色素,P-450,酶系,CYP-450,催化的反应类型有烷烃和芳香化合物的氧化反应，烯烃、多核芳烃及卤化苯的环氧化反应，仲胺、叔胺及醚的脱烷基反应，胺类化合物的脱胺反应，将胺转化为,N-,氧化物、羟胺及亚硝基化合物以及卤代烃的脱卤反应。,CYP-450,还催化有机硫代磷酸酯的氧化裂解，氧化硫醚成亚砜等的反应。,CYP-450,属于体内的氧化,-,还原酶系，是一组酶的总称，由许多同工酶和亚型酶组成。,细胞色素P-450酶系CYP-450催化的反应类型有烷烃和芳,还原酶系,还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电子、加氢反应、脱氧反应）的酶系，通常是使药物结构中的羰基转变成羟基，将含氮化合物还原成,胺类，便于进入第,II,相的结合反应而排出体外。,参加体内生物转化还原反应的酶系主要是一些氧化,还原酶系。这些酶具有催化氧化反应和催化还原反应的双重功能，如,CYP,450,酶系除了催化药物分子在体内的氧化外，在肝脏微粒体中的一些,CYP-450,酶还能催化重氮化合物和硝基化合物的还原，生成伯胺。,还原酶系还原酶系主要是催化药物在体内进行还原反应（包括得到电,还原酶系,硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此,CYP,450,酶系对这些基团也有还原作用。,另一个重要的酶系是醛,-,酮还原酶，这些酶需要,NADPH,或,NADH,作为辅酶。醛,-,酮还原酶也是双功能酶，一方面催化醛、酮还原成醇，另一方面也会使醇脱氢生成醛、酮。,在药物代谢中起作用的其他还原酶还有谷胱甘肽还原酶和醌还原酶。,还原酶系硝基化合物的还原也经历亚硝基、羟胺等中间体过程，因此,过氧化物酶和其他单加氧酶,过氧化物酶属于血红素蛋白，是和,CYP-450,单加氧酶最类似的一种酶。这类酶以,过氧化物,作为氧的来源，在酶的作用下进行电子转移，通常是对杂原子进行氧化（如,N-,脱烃基化反应）和,1,4-,二氢吡啶的芳构化。其他的过氧化酶还有前列腺素,-,内过氧化物合成酶，过氧化氢酶及髓过氧物酶。,单加氧酶中除了,CYP-450,酶系外，还有黄素单加氧酶（,FMO,）和多巴胺,-,羟化酶。,FMO,和,CYP-450,酶系一起共同催化药物分子在体内的氧化，但,FMO,通常催化含,N,和,S,杂原子的氧化，而不发生杂原子的脱烷基化反应，如将叔胺，肼类化合物氧化成,N,氧化物，二硫醚氧化生成,S,氧化物。,过氧化物酶和其他单加氧酶过氧化物酶属于血红素蛋白，是和CYP,水解酶,水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水解酶大多存在于血浆、肝、肾和肠中，因此大部分酯和酰胺类药物在这些部位发生水解。然而哺乳类动物的组织中也含有这些水解酶，使得药物发生水解代谢。但是肝脏、消化道及血液具有更大的水解能力。,酯水解酶包括酯酶，胆碱酯酶及许多丝氨酸内肽酯酶。其他如芳磺酸酯酶，芳基磷酸二酯酶等，它们和酯水解酶的作用相似。,通常酰胺化合物比酯类化合物稳定而难水解，水解速度较慢，因此大部分酰胺类药物是以原型从尿中排出。,水解酶水解酶主要参与羧酸酯和酰胺类药物的代谢，这些非特定的水,含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢，主要是在,CYP-450,酶系催化下进行的。,（,1,）,步骤为,：,芳香化合物在酶催化下先氧化成环氧化合物,;,由于环氧化合物比较活泼，其出路：,在质子催化下发生重排生成酚；（,为主）,被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。,生成的环氧化合物在谷胱甘肽,-S-,转移酶作用下和谷胱甘肽生成硫醚；促进代谢产物的排泄。,环氧化合物若和体内生物大分子如,DNA,、,RNA,中的亲核基团反应，生成共价键的结合物，而使生物大分子失去活性，产生毒性。,含芳环药物的氧化代谢含芳环药物的氧化代谢，主要是在CYP-4,含芳环药物的氧化代谢,（,2,）取代基团对芳环药物氧化产物的影响,供电子取代基能使反应容易进行，生成酚羟基的位置在取代基的,对位或邻位,；,吸电子取代基则消弱反应的进行程度，生成酚羟基的位置在取代基的,间位,。含强吸电子取代基的芳环药物，如,可乐定和丙磺舒,，则不发生芳环氧化代谢。,（,3,）芳环的氧化代谢部位受立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。,如苯妥英和保泰松,在体内经代谢后生成羟基化合物。,含芳环药物的氧化代谢（2）取代基团对芳环药物氧化产物的影响,含芳环药物的氧化代谢,（,4,）二苯环的氧化,如果药物分子中含有二个芳环时，一般只有一个芳环发生氧化代谢。,若二个芳环上取代基不同时，一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。,如抗精神病药,氯丙嗪,易氧化成,7-,羟基化合物，而含氯原子的苯环则不易被氧化。,如镇静催眠药,地西泮,的氧化代谢发生在,5,位的苯环上，而不发生在含氯取代的苯环上。,含芳环药物的氧化代谢（4）二苯环的氧化,含芳环药物的氧化代谢,二苯环氧化的出路：,萘环和卤代苯的环氧化合物,较为稳定，较多地形成,1,3-,二氢化醇及谷胱甘肽的化合物。,（,5,）其他芳环的氧化,多核芳烃,含芳杂环,含芳环药物的氧化代谢二苯环氧化的出路：,含烯烃和炔烃药物的代谢,1,、含烯烃药物的代谢,（,1,）步骤为：,烯烃化合物被代谢生成环氧化合物。,这些环氧化合物的出路：,产生的,环氧化合物比较稳定,，常常可以被分离出及确定其性质。（主要）,环氧化合物可以被转化为,二羟基化合物,；,例如抗癫痫药物卡马西平的代谢,环氧化合物可将体内生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化，从而产生毒性，导致组织坏死和致癌作用。如黄曲霉素,B1,。,含烯烃和炔烃药物的代谢1、含烯烃药物的代谢,含烯烃和炔烃药物的代谢,2,、炔烃类药物的代谢,根据酶,进攻炔键碳原子的不同,，,生成的产物,也不同：,若酶和氧连接在,非端基炔键碳原子,上，则炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生,N,烷基化反应，此反应会使酶不可逆去活化。,若酶和氧连接在炔键的碳原子是,端基碳原子,，则随后发生氢原子的迁移，形成烯酮中间体，,该烯酮中间体的出路,：,该烯酮可能被水解成生羧酸；,该烯酮可能和蛋白质进行亲核性烷基化；,含烯烃和炔烃药物的代谢2、炔烃类药物的代谢,烃基的氧化,许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 。,药物如有芳环或脂环结构，作为侧链的烃基可发生氧化。,氧化反应发生的部位：,氧化反应常发生在烃链的末端碳,（,-,氧化,）,或末端前一个碳原子,（,-,1,）氧化,及连有支链的碳原子上。,脂烃链直接与芳环相连的,苄位碳原子,易于氧化，产物为醇。,如非甾体抗炎药,布洛芬,的异丁基上可发生,-,氧化，,(,-1),氧化和苄位氧化。,类似苄位碳原子，处于烯丙位和羰基,位的碳原子也容易被氧化。如镇痛药,喷他佐辛,的代谢。,烃基的氧化许多饱和链烃在体内难以被氧化代谢 。,脂环的氧化,含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。,如口服降压药醋磺已脲的主要代谢产物是反式,4-,羟基醋磺环环已脲。,醋磺已脲,脂环的氧化含有脂环和杂环的药物，易在环上发生羟基化。醋磺已脲,胺的氧化,含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物主要以,N-,脱烃基,，,N-,氧化作用和,N-,羟化物和脱氨基等途径代谢。,N-,脱烃基反应或脱氨基反应：,无,-,氢的氨基药物不发生氧化脱烃反应和脱氨基反应。,胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂环胺和酰胺结构的有机药物主要以N,胺的氧化,仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代谢的主要途径。,如,利多卡因,;,丙咪嗪,药物在体内脱烃基后，叔胺、仲胺分别成仲胺、伯胺，其极性增加，由此会影响药物的分布及作用强度。,含氨基的化合物容易发生脱氨基反应。,如,苯丙胺,在体内发生氧化脱氨。,胺的氧化仲胺、叔胺的脱烃基反应生成相应的伯胺和仲胺，是药物代,醚的氧化,芳醚类化合物较常见的代谢途径是,O-,脱烃反应,。,一般过程是含,-H,的碳上羟基化后，碳,-,氧键断裂得到酚。,甲基醚最易被脱去；,烷基较长时,-,碳氧化较慢，常发生,或（,- 1,）,氧化,;,如,可待因,；,含硫化合物的氧化途径有三种：,S-,脱羟基化，脱硫和,S-,氧化,;,如,6-,甲硫嘌呤、硫喷妥和西咪替丁,。,醚的氧化芳醚类化合物较常见的代谢途径是O-脱烃反应。,羰基的还原,醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基通常在体内经酮还原酶的作用，生成仲醇。,对于具有手性的酮类药物，还原酶,具有立体专一性的还原能力,：,脂肪族和芳香族不对称羰基在酶催化下生成一个手性羟基，主要是,S-,构型。,如降血糖药醋磺已脲经代谢后以生成,S-(-)-,代谢物为主,;,羰基的还原醛的氧化在体内几乎很少。酮羰基通常在体内经酮还原酶,羰基的还原,还原酶在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。,如抗凝血药华法林,还原酶代谢的立体专一性在不同种属间有差异。,如非成瘾性阿片类药物拮抗剂纳洛酮，在鸡体内代谢生成,6,-,醇，在人体和兔体内代谢生成,6,-,醇。,-,不饱和酮,在体内代谢还原后得到饱和醇，即发生碳,-,碳双键的还原和羰基还原。,羰基的还原还原酶在立体异构体之间还原还有立体选择性作用。,芳香族硝基在代谢还原过程中，在,CYP-450,酶系、消化道细菌硝基还原酶等酶的催化下，还原生成芳香氨基。,还原是一个多步骤过程，其间经历,亚硝基、羟胺,等中间步骤。其,硝基还原成亚硝基是厌氧过程,，氧气的存在会抑制还原反应。,硝基的还原,O,2,O,2,芳香族硝基在代谢还原过程中，在CYP-450酶系、消化道细菌,硝基的还原,还原得到的羟胺毒性大，可,致癌,和产生细胞毒。硝基苯长期使用会引起正铁血红蛋白症，也是由还原中得到苯基羟胺所致。,例子：抗惊厥药,氯硝西泮；,呋喃西林,（致癌）,硝基的还原还原得到的羟胺毒性大，可致癌和产生细胞毒。硝基苯长,偶氮基的还原所用酶系和硝基还原相似。,氧的存在通常也会抑制还原反应的进行。,还原中偶氮键先还原生成氢化偶氮键，最后断裂形成二个氨基。,例如，抗溃疡性结肠炎药物,柳氮磺吡啶,;,偶氮基的还原,O,2,-,O,2,.,-,.,偶氮基的还原所用酶系和硝基还原相似。偶氮基的还原O2-,其他基团的还原,N,氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可以被还原成相应的叔胺、硫醇、硫醚等。,其他基团的还原N氧化物、二硫化合物、亚砜，双键，醌等，都可,氧化脱卤素反应,三卤代烃，如氯仿，比相应的二卤代烃及单卤代烃更容易被氧化代谢；生成活性更强的,酰氯,或羰酰氯中间体；,酰氯的出路：,水解生成无毒的碳酸和氯离子；,和组织中蛋白质分子反应，产生毒性。,如抗生素,氯霉素,；,氧化脱卤素反应三卤代烃，如氯仿，比相应的二卤代烃及单卤代烃更,还原脱卤素反应,还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电子转移还原得到自由基负离子，然后，脱去一个卤素生成自由基。,自由基的出路,：,该自由基可从体内得一个质子而得还原产物；,接受一个电子形成碳负离子，可以转变为卡宾或烯烃；,和氧分子反应生成过氧自由基。,还原脱卤素反应还原脱卤素反应主要是在多卤素取代的烃中，经单电,葡萄糖醛酸的轭合,葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合反应；,生成的轭合反应物含可解离的羧基（,pKa3.2),和多个羟基，无生物活性，易溶于水和排出体外。,供体：葡萄糖醛酸通常是,以活化型的尿苷二磷酸葡萄糖醛酸（,UDPGA,）作为辅酶,存在；,o,葡萄糖醛酸的轭合葡萄糖醛酸的轭合反应是药物代谢中最普遍的轭合,葡萄糖醛酸的轭合,反应：在,转移酶,的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或代谢物轭合。,变化：在,UDPGA,中葡萄糖醛酸以,-,糖苷键,与尿苷二磷酸相联，而形成葡萄糖醛酸轭合物后，则以,-,糖苷键,结合。轭合反应是亲核型取代反应。,种类：共有四种类型；,O-,，,N-,，,S-,和,C-,的葡萄糖醛苷化，各反应类型和典型药物的代谢结合例子,见表,。,灰婴综合症的产生原因,葡萄糖醛酸的轭合反应：在转移酶的催化下，使葡萄糖醛酸和药物或,硫酸酯化轭合,药物及代谢物硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，易排出体外。,供体：,3,磷酸腺苷,-5-,磷酰硫酸（,PAPS,）；,过程：在磺基转移酶催化下，由体内活化型的硫酸化剂,PAPS,提供硫酸基，使底物形成硫酸酯。,参与硫酸酯化轭合过程的基团主要有羟基、氨基、羟胺基，具体反应类型,见表,。,酚羟基和胺类,醇类和羟胺,如,支气管扩张药沙丁醇胺,硫酸酯化轭合药物及代谢物硫酸酯化后产物水溶性增加，毒性降低，,硫酸酯化轭合,酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞争性反应。,新生儿和,3-9,岁的儿童及成人的对酚羟基代谢的区别,硫酸酯化轭合酚羟基的硫酸酯化轭合反应和葡萄糖醛酸苷化反应是竞,氨基酸轭合,氨基酸轭合反应是体内许多,羧酸类药物和代谢物,的主要轭合反应。,参与轭合反应的羧酸有芳香羧酸、芳乙酸、杂环羧酸；,供体：参加反应的氨基酸，主要是生物体内内源性的氨基酸或是从食物中可以得到的氨基酸；,其中,以甘氨酸的轭合,反应最为常见。,氨基酸轭合氨基酸轭合反应是体内许多羧酸类药物和代谢物的主要轭,氨基酸轭合,步骤：是在,辅酶,A,的作用下进行的；,首先羧酸和辅酶,A,上的,SH,（,CoASH,）形成酰化物；,该酰化物再在,氨基酸,N-,酰化转移酶,的催化下，将酰化物中的酰基转移到氨基酸的氨基上，形成,N,酰化氨基酸结合物。,如抗组胺药,溴苯那敏,氨基酸轭合步骤：是在辅酶A的作用下进行的；,谷胱甘肽轭合,谷胱甘肽（,GSH,）是含硫醇基团的三肽化合物,;,谷胱甘肽的轭合反应大致上有亲核取代反应（,SN,2,），芳香环亲核取代反应，酰化反应、,Michael,加成反应及还原反应。,具体反应类型和典型药物,见表,。,谷胱甘肽和酰卤的反应是体内的解毒反应。,较好亲核作用,谷胱甘肽轭合谷胱甘肽（GSH）是含硫醇基团的三肽化合物;较好,乙酰化轭合,乙酰化反应是含,伯胺基,（包括脂肪族和芳香胺），,氨基酸，磺酰胺，肼，酰肼,等基团药物或代谢物的一条重要的代谢途径,;,乙酰化反应的具体反应类型及典型药物,见表,。,供体：以,乙酰辅酶,A,作为辅酶,具体步骤,:,乙酰辅酶,A,对,N-,乙酰转移酶上氨基酸残基进行乙酰化,;,乙酰基转移到被酰化代谢物氨基上，形成乙酰化物。,乙酰化轭合乙酰化反应是含伯胺基（包括脂肪族和芳香胺），氨基酸,甲基化轭合,甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径,;,甲基化轭合反应一般不用于体内外来物的结合排泄，而是,降低这些物质的生物活性,。,供体：,S-,腺苷,-L-,甲硫氨酸（,SAM,）,所需的酶：,甲基转移酶,甲基化轭合甲基化反应是药物代谢中较为少见的代谢途径;,甲基化轭合,甲基化反应的具体反应类型及典型药物,见表,；,酚羟基的甲基化反应主要对象是具,儿茶酚结构的活性物质,，如肾上腺素等。,甲基化具有区域选择性，仅在,3-,位的酚羟基上。,非儿茶酚结构，,一般,不发生酚羟基甲基化,，如支气管扩张药特布他林含有二个间位羟基，不发生甲基化轭合代谢。,特布他林,双氯酚酸,甲基化轭合甲基化反应的具体反应类型及典型药物见表；特布他林双,含芳环药物的氧化代谢,重排,生物大分子亲核基团,X,谷胱甘肽,-S-,转移酶,环氧化物酶,含芳环药物的氧化代谢重排生物大分子亲核基团X谷胱甘肽-S-转,含芳环药物的氧化代谢,苯妥英,保泰松,可乐定和丙磺舒,含芳环药物的氧化代谢苯妥英保泰松可乐定和丙磺舒,含芳环药物的氧化代谢,氯丙嗪,OH,地西泮,含芳环药物的氧化代谢氯丙嗪OH地西泮,含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢,含芳环药物的氧化代谢,多核芳烃如苯并,芘在氧化代谢过程中生成的环氧化合物，该环氧化合物极易和,DNA,、,RNA,及蛋白质中的亲核基团共价结合，产生致癌的毒性，这是苯并,芘致癌的原因。,核糖,含芳环药物的氧化代谢多核芳烃如苯并芘在氧化代谢过程中生,含芳环药物的氧化代谢,含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。,如巯嘌呤发生羟基化后的代谢产物是,2,8-,二羟基,-6-,巯基嘌呤。,含芳环药物的氧化代谢含芳杂环的药物，也容易在环上发生羟基化。,卡马西平的代谢,卡马西平的代谢,炔烃的代谢,卟啉,酶,酶,酶,酶,炔烃的代谢卟啉酶酶酶酶,布洛芬,布洛芬,喷他佐辛,喷他佐辛,利多卡因的代谢,利多卡因的代谢,丙咪嗪的代谢,丙咪嗪,地昔帕明,丙咪嗪的代谢丙咪嗪地昔帕明,苯丙胺,苯丙胺,可待因,可待因,6-,甲硫嘌呤硫喷妥和西咪替丁,6-,甲硫嘌呤,硫喷妥,异戊巴比妥,西咪替丁,S-,脱烃基化,脱硫,S-,氧化,6-甲硫嘌呤硫喷妥和西咪替丁6-甲硫嘌呤硫喷妥异戊巴比妥西,华法林,华法林,不饱和酮,不饱和酮,氯硝西泮和呋喃西林,氯硝西泮,呋喃西林,氯硝西泮和呋喃西林氯硝西泮呋喃西林,偶氮类药物柳氮磺吡啶的代谢,偶氮类药物柳氮磺吡啶的代谢,氯霉素,氯霉素,还原脱卤素,还原脱卤素,吸入性全身麻醉药氟烷,(,肝毒性,),Cl,吸入性全身麻醉药氟烷(肝毒性)Cl,水解反应,琥珀酰胆碱,阿司匹林,水解反应琥珀酰胆碱阿司匹林,可卡因,可卡因,可卡因可卡因,普鲁卡因及酰胺,普鲁卡因酰胺,普鲁卡因,普鲁卡因及酰胺普鲁卡因酰胺普鲁卡因,局部麻醉药丙胺卡因,丙胺卡因,奥沙西泮,局部麻醉药丙胺卡因丙胺卡因奥沙西泮,对氨基水杨酸,乙酰化反应,N,葡萄糖醛酸苷化反应,葡萄糖醛酸苷酰化反应,甘氨酸结合反应,O-,葡萄糖醛酸苷化反应,O-,硫酸化反应,对氨基水杨酸乙酰化反应N葡萄糖醛酸苷化反应葡萄糖醛酸苷酰化,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物,反应类型,轭合反应式,典型药物,O-,葡萄糖醛酸苷化,羟基：酚羟基,醇羟基,羧基,N,葡萄糖醛酸苷化,氨基,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物,酰氨基,磺酰氨基,S,葡萄糖醛酸苷化,硫醇,硫代硫酸,C,葡萄糖醛酸苷化,葡萄糖醛酸轭合反应类型及典型药物S葡萄糖醛酸苷化C葡萄,PAPS,PAPS,硫酸酯化轭合反应类型及典型药物,反应类型,轭合反应式,典型药物,醇羟基硫酸酯化,酚羟基硫酸酯化,羟胺硫酸酯化,氨基的硫酸化,硫酸酯化轭合反应类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物醇,沙丁胺醇,沙丁醇胺,沙丁胺醇沙丁醇胺,区别,新生儿和,3-9,岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全，对酚羟基药物代谢多经历硫酸酯结合代谢途径，而对成人则主要进行酚羟基的葡萄糖醛酸苷化结合代谢，如解热镇痛药对乙酰氨基酚如此。,区别新生儿和3-9岁的儿童由于体内葡萄糖醛酸苷化机能尚未健全,抗组胺药溴苯那敏,抗组胺药溴苯那敏,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,反应类型,轭合反应式及典型药物反应式,1.,亲核取代反应（,S,N,2,）,例子：,离去基团或环氧化合物,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物反应类型轭合反应式及典型药物反,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,2.,芳环亲核取代反应,例子：,3.,酰化反应,例子：,甲基甲酰胺,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物2.芳环亲核取代反应例子：3.,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物,4,、,Michael,加成反应,例子：,5.,还原反应,谷胱甘肽的轭合反应及典型药物4、Michael加成反应例子,乙酰化轭合反应的类型及典型药物,反应类型,轭合反应式,典型药物,脂肪胺轭合反应,芳香族轭合反应,肼和酰肼轭合反应,乙酰化轭合反应的类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物脂肪,乙酰辅酶,A,乙酰辅酶A,甲基化轭合反应的类型及典型药物,反应类型,轭合反应式,典型药物,酚羟基甲基化反应,氨基甲基化反应,杂环氮原子甲基化反应,吡啶氮原子甲基化反应,巯基的甲基化反应,甲基化轭合反应的类型及典型药物反应类型轭合反应式典型药物酚羟,儿茶酚成分,多巴胺,去甲肾上腺素,肾上腺素,儿茶酚成分 多巴胺去甲肾上腺素肾上腺素,通过修饰缩短药物的作用时间,在某些药物结构中，引入一些容易代谢的基团，从而使原有药物在体内的作用时间缩短。,如肌肉松弛药,十烃溴胺,修饰得到,氯化琥珀胆碱,。,通过修饰缩短药物的作用时间在某些药物结构中，引入一些容易代谢,通过修饰延长药物的作用时间,为了延迟药物的作用时间，减少药物在体内被代谢后失去活性，通常将其结构进行化学修饰，引入立体位阻较大的基团，或引入难以被代谢的基团，从而降低药物在体内代谢的速度。,例如，利多卡因修饰得到衍生物妥卡胺,通过修饰延长药物的作用时间为了延迟药物的作用时间，减少药物在,药物的潜伏化和软药设计,药物的潜伏化包括前药和生物前体。,定义：药物的潜伏化是指将有活性的药物转变为非活性的化合物，后者在体内经酶或化学作用，发挥药理作用。,前药：例如，许多抗生素如青霉素、头孢霉素等，氨苄青霉素,匹氨西林（前药）；,氨苄青霉素,匹氨西林,药物的潜伏化和软药设计药物的潜伏化包括前药和生物前体。氨苄青,药物的潜伏化和软药设计,软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的化学实体，在体内起作用后，经,预料的和可控制,的代谢作用，转变为无活性和无毒性化合物。,如氯化琥珀胆碱例子，实际也属于软药的范畴。,药物的潜伏化和软药设计软药是指一类本身有治疗效用或生物活性的,对新药研究的指导作用,在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活性化合物的代谢。探索可能发生代谢的部位，推测可能发生的反应，估计可能出现的代谢物。分离和鉴别代谢过程中出现的中间体，并研究其药理和毒理作用，在临床前和早期临床研究期间，通过其代谢研究，了解和得到药物动力学数据，为大规模临床研究做好准备。,对手性药物，通过对其异构体在体内代谢转化研究，弄清药物异构体的立体选择性和立体专一性的代谢。,对新药研究的指导作用在新药研究和开发的早期阶段，要尽早研究活,1,、提高生物利用度,某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出体外，结果，降低了药物的生物利用度。,如口服避孕药的,6,位引入甲基后变成甲地孕酮,口服避孕药,甲地孕酮,1、提高生物利用度某些药物在体内易于代谢，并生成轭合物排出体,2,、指导设计适当的剂型,口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠道的消化，酶及胃肠道壁和肝脏中药物代谢酶的作用，即“,首过效应,”，会使药物的活性大大下降；,如镇痛药,美普他酚,口服给药时，有很高的“首过效应”，生成葡萄糖醛酸轭合物，而排出体外。若将,口服给药,改成,直肠给药,，可避免“首过效应”，增加药物的活性。,美普他酚,2、指导设计适当的剂型口服药物在其到达作用部位前，要经过胃肠,3,、解释药物的作用机理,绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质，通过生物体的代谢作用，使其生成活化的代谢物或去活化的代谢物，也可能产生有毒性的代谢物。,因此，通过对药物代谢的研究，可以解释药物产生作用的过程、作用方式和作用机理，也可以解释药物产生毒副作用的原因，为更好地合理用药提供依据。,3、解释药物的作用机理绝大多数药物对人体而言都是生物异源物质,四、寻找和发现新药,通过对药物代谢产物研究来寻找新药的例子，在药物化学新药研究中已举不胜举。,例如，磺胺就是百浪多息的代谢产物，通过对磺胺的研究，发现了一大批磺胺类药物。,由代谢产物寻找新药的研究至今仍是药物化学研究中的一个重要方法，从代谢产物中寻找新的先导物，仍是发现新的先导物的一个重要来源。,四、寻找和发现新药通过对药物代谢产物研究来寻找新药的例子，在,化学结构与药物代谢ppt课件,class 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