,单击此处编辑母版标题样式,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,类风湿关节炎,（,RA,）,概述,是一种累及,周围关节,为主的多系统性炎症性的自身免疫病。其特征性的症状为,对称性、周围性多个关节慢性炎性病变,，临床表现为受累关节疼痛、肿胀、功能下降，呈持续、反复发作过程。,主要病理改变为,慢性滑膜炎,流行病学,世界范围分布，包括所有种族和民族,患病率：总约,1%,（,0.4% - 5.0%,），我国,0.4%,性别：女性,男性，约,3,：,1,年龄：任何年龄，随年龄增高而发病率增加。女性高发年龄为,45 - 54,岁,【,病因,】,感,染,因,子,遗,传,倾,向,？,病毒,支原体,细菌,HLA-DR,等多基因遗传,RA,病 因,一、遗传因素：,RA,有轻微的家族聚集趋向和孪生子共同患病的现象，单卵孪生较双孪生发病率高,(30-50%,，,5%),HLA-DR,4,的检出率显著升高，中国人为,42-43%(,对照,14-18%),，严重的,RA,病人，特别是具有全身损害如血管炎者，与,DR,4,的相关更显著。,二、感染因素,病毒,:,EB,病毒：,80%,的,RA,病人血清中可检出高滴度 的抗,EB,病毒抗体，可刺激,B,细胞产生包括类风湿因子,(rheumatoid factor,RF),等免疫球蛋白的产生。其它病毒：由逆转录病毒引起的单关节炎与人的,RA,病理变化很相似。,病 因,细菌,:,结核杆菌：结核杆菌蛋白与大鼠关节软骨的一个连接蛋白具有相似的序列，有交叉免疫原性。,奇异变形杆菌：,RA,病人血清中含有高滴度的,IgG,型抗奇异变型杆菌的抗体，细菌在尿路中的持,续存在为机体提供了持久的免疫原，最后导致,RA,的发生。,三、其它,性激素：绝经前妇女,RA,的发病率高于同龄期 促肾上腺皮质激素释放激素缺乏受潮、受寒、劳累、外伤、精神刺激可能是发病的诱因而非病因。,【,发病机制,】,抗原,HLA,DR,复合物,T,淋巴细胞,B,淋巴细胞,细胞因子,抗体,免疫复合物,炎症,病 理,主要病理改变：,滑膜关节炎、类风湿结节和类风湿,性血管炎,滑膜关节炎：,滑膜充血水肿,间质中有单核、多,形及淋巴细胞浸润,小血管与周围,炎细胞及血管翳覆盖软骨表面、影,响营养及酶对关节破坏使功能丧失,【,病理,】,滑膜炎,【,病理,】,滑膜炎特点,:,急性期,:,滑膜表现为渗出和细胞浸润,滑膜下层,小血管扩张,内皮细胞肿胀,间质水肿,管腔闭塞,.,慢性期,: ,滑膜细胞层增厚,由,1-2,层增至,10,多层,.,滑膜下层有大量的淋巴细胞浸润,.,微血管新生,.,血管翳,(pannus),形成,.,血管翳是骨与滑膜交接处一特殊血管丰富的结缔组织,.,慢性期,RA,病人的交接处滑膜细胞及血管数量增加,长入软骨或骨组织,形成一种特殊结构,称为血管翳,/,软骨结合,(pannus / cartilage junction),或血管翳,/,骨结合,(pannus / bone junction),这一结构是造成,RA,病人关节破坏,关节畸形,功能障碍的病理基础,.,类风湿关节炎骨侵蚀,类风湿关节炎,病 理,类风湿结节：,中心为纤维坏死组织，周围是成纤维细胞。外周单核淋巴及浆细胞。常位于皮下、肌腱及骨膜上，并可见于内脏。,类风湿性血管炎：,表现为皮肤溃疡、指,(,趾,),动脉缺血或血栓 病变、雷诺氏现象。,血管炎 类风湿结节,RA,的一般临床特征,:,发病年龄,: 35-50,岁,60-69,岁两个高峰年龄段,.,男女之比,: 1:3 ,女性明显大于男性,.,起病方式,:,缓慢隐匿,.,其他可有低热,乏力,全身不适,体重下降等,.,【,临床表现,】,1.,晨僵,2.,痛与压痛是最早的症状,关,节,表,现,晨僵,( morning rigor ):,由于睡眠或活动减少时,水肿液蓄积在炎症组织中所致,.RA,病人晨僵多大于,1h,是反映疾病活动和诊断,RA,的一个重要指标,.,(,主观性强,),关节疼痛,往往是,RA,最早,症状,.,易受累的关节依次为,腕,( wrist ),近端指间关节,掌指关节,跖趾关节,其次是膝,( knee ),踝,( ankle ),肘,( elbow ),肩,( shoulder ),等,.,RA,很少侵犯远端指间关节,.,【,临床表现,】,关,节,表,现,3.,关节肿,4.,关节畸形,多见于晚期病变,手关节畸形,有五种,:,尺侧偏移,( ulnar deviation ),天鹅颈畸形,( swan-neck deformity ),钮扣花畸形,( boutonniere deformity ),槌状指畸形,( mallet -finger deformity ),望远镜手,( opera-glass hand ),关节表现,尺侧偏斜,关节表现,-,畸形,(Deformity),左手,MCP,尺侧偏斜、,半脱位,双手背肌有肌肉萎缩,第、手指关节天鹅颈样畸形,第纽扣花样,畸形,关节表现,关节表现,-,天鹅颈样畸形,关节表现,关节表现,纽扣花样畸形,关节表现,-,畸形,(Deformity),进行性加重的关节破坏,:,一位,60,岁女性,RA,患者右,PIP,3,7,年内的变化,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/1995,6/1996,同一患者右腕关节的变化,3/1989,11/1990,3/1992,11/1993,1/1995,6/1996,5.,特殊关节受累表现,颈椎，,肩、髋关节，,颞颌关节,特殊关节受累的表现,1,、颈椎：,颈椎的可活动小关节,(,最常见的是颈颈的小关面和寰枢关节,),及其周围腱鞘受累所致,2,、肩、髋关节：,主要表现为关节局部疼痛和活动受限。髋关节还可表现为臀部及下腰部疼痛。,3,、颞颌关节：,占,1/4,患者，早期表现为讲话、咀嚼时疼痛，严重时张口困难。,级：能照常进行日常活动和各项工,作,级：可进行一般的日常生活和某种,职业工作，但参与其他活动受限,级：可进行一般的日常生活，但参,与某种职业工作或其他活动受限,级：日常生活的自理和参与工作的能,力均受限,【,临床表现,】,关,节,功,能,障,碍,分,级,1.,类风湿结节位于关节隆突及受压部位,表明疾病活动,【,临床表现,】,关,节,外,的,表,现,2.,类风湿血管炎,【,临床表现,】,血管炎,Episcleritis,is present in the superficial layers of the nasal portion of the eye.,血管炎,v,asculitis,肺,间,质,病,变，,结,节,样,改,变，,胸,膜,炎,【,临床表现,】,关,节,外,的,表,现,4.,心包炎,5.,胃肠道症状与服药有关,6.,肾较少累及,7.,神经系统脊髓和周围神经,8.,血液系统贫血,9.,干燥综合征干燥性角膜炎,【,临床表现,】,关,节,外,的,表,现,RA,特殊类型,Felty,综合征,RA,患者合并 脾脏肿大,中性粒细胞减少,有的甚至贫血,血小板减少,其他表现：,【,实验室和其他检查,】,一、,血象,二、血沉,三、,CRP,四、,RF,类风湿因子,（,rheumatoid factor, RF,）,1.,RF,是一种自身抗体，即抗人变性的,IgG Fc,段决定簇的自身抗体。,RF,和自身,IgG,形成的免疫复合物是造成关节局部尤其是关节外表现因素。可分为,RF-IgM,（临床），,RF-IgG,、,RF-IgA,2.,RF,特异性不高，阳性不一定是,RA,。,可出现于其它结缔组织病如,SS,，某些感染性疾病如肝炎、结核及肿瘤等 ，还可出现于,5,的正常人,3. 70,的阳性，,RF,阴性不能否定,RA,类风湿因子,（,rheumatoid factor, RF,）,4.,类风湿因子（,RF,）对于,RA,的意义,滴度越高，特异性越强，侵蚀性越强,RF,阳性与,RA,活动有一定相关性，特异性不高,RF,阳性多有关节外表现,抗角周蛋白抗体谱（早期诊断）, 抗角蛋白抗体,( anti-keratin antibody ,AKA),特异性,90%,敏感性,36%,抗核周因子,( anti-parinuclear factor ,APF),特异性,94%,敏感性,36%,抗角蛋白微丝蛋白抗体,AFA,特异性,99%,敏感性,36%,抗环瓜氨酸肽,CCP,特异性,98%,敏感性,43%,【,实验室和其他检查,】,五、免疫复合物和补体,六、关节滑液,七、,关节,X,线检查对本病的诊断，关节病变的分期，监测病变的演变均很重要。表现为,期骨质疏松，,期关节间隙变窄，,期关节面虫蚀样破坏，晚期出现关节脱位和纤维性、骨性强直（,期）。,八、,类风湿结节的活检,【,实验室和其他检查,】,类风湿关节炎骨侵蚀,类风湿关节炎,1.,晨僵每天持续,1,小时，大于,6,2.,有,3,个或,3,个以上的关节肿，至少,6,周,3.,腕、掌指、近端指关节肿至少,6,周,4.,对称性关节炎至少,6,周,5.,有皮下结节,【,诊断和鉴别诊断,】,诊,断,标,准,6.,手,X,线片改变（至少有骨质疏松和关节间隙的狭窄）,7,.,类风湿因子阳性（大于,1,：,20,）,在上述,7,项中,4,项者即可诊断。,诊,断,标,准,鉴别诊断,强,直,性,脊,柱,炎,银,屑,病,关,节,炎,S,L,E,风,湿,性,关,节,炎,其,它,RA,与,AS,OA,SLE,及风湿性关节炎的鉴别要点,RA AS OA SLE,风湿性关节炎,发病年龄,35-50 50 13-40 7-16,性别 女,男 男,女 女,男 女,男 男,=,女,起病方式 慢 慢 慢 慢 急,受累关节 小关节 大关节 大关节 不定 大关节,RF,（）（） （） （） （ ）,X,线改变关节间 骶髂 骨赘 无 改变 无改变,隙狭窄 关节炎 形成,【,治疗,】,原,则,1.,控制症状,2.,控制疾病的发展,3.,促进已破坏的关节骨的恢复，并改善其功能,休息,关节制动,功能锻炼,物理治疗,【,治疗,】,一,般,治,疗,一）改善症状药：,（一）,非甾体抗炎药（,NDAID,）,常用药有,.,布洛芬,1.2,2.4g/d,.,萘普生,0.5,1.0g/d,.,双氯灭痛,75,150mg/d,.,消炎痛,75,100mg/d,应注意胃肠道副作用，不能两种同时用。,二、药物治疗,NSAID,COX,抑制剂分类,1.,非选择性：抑制,COX,1,和,COX,2,2.,选择性：选择性抑制,COX,2,萘丁美酮、美洛昔康、,尼美舒利、塞来昔布、罗非昔布,NSAID,应用原则,1.,传统,NSAID,经济实惠，多数病人可以接受,2.,选择性,COX,2,抑制剂高效安全，是临床较佳选择,3.,昔布类药物的胃肠道安全性更佳,4.,早晨小剂量激素，晚上一次长效,NSAID,风湿性疾病发热的治疗,1.,大剂量激素,2.,尼美舒利和甲氨喋呤联合治疗,3.,罗非昔布,二、药物治疗,(,二,),改变病情抗风湿药可控制病情进展,1,.,甲氨喋呤（,MTX,）,2,.,柳氮磺吡啶,3.,来氟米特,4.,金制剂,5.,青霉胺,6.,雷公藤总甙,7,.,硫唑嘌呤,8,.,环磷酰胺,9,.,环孢素,10.,生物制剂和免疫性治疗,治 疗,DMARDs,甲氨碟呤（,MTX,） 长期以来首选,疗效卓著，副作用少，良好的疗效,/,风险比值,每周剂量为,7.5mg,20mg,，口服或肌注，,3,个月后隔周一次，疗程至少,6,个月,反应好者，可减至最小有效量维持，约,60%,70%,的病人可获得明显疗效,来氟米特（,leflunomide,）,作用机制,抑制嘧啶的从头合成途径,抑制酪酸激酶的活性,抑制,NF-,B,激活,是新型、安全、低毒的免疫抑制剂,新型：就作用机制来讲,安全：,40,余万人大规模临床应用,低毒：与其它免疫抑制剂相比,DMARDs,来氟米特,（,leflunomide,）,方法,20mg, qd,疗程：,6-12,月或更长,起效时间：一般,3-6,周，个别,12,周,疗效优于,MTX,和,SASP,，显著优于安慰剂,DMARDs,疗效至少可与甲氨蝶呤媲美,对甲氨蝶呤治疗不敏感的患者可能也有效,可能具有更好的肺安全性（可更多的用于,老年患者？）,性腺损害较轻，年轻人适宜,来氟米特,（,leflunomide,）,DMARDs,（三）糖皮质激素,适用于有关节外症状或关节炎不能控制者,二、药物治疗,糖皮质激素类药物的比较,药 物,等效剂量,半衰期,抗炎效力,水钠潴留,Hydrocortisone,20,8-12h,1,+,cortisone,25,8-12h,0.8,+,Prednisone,5,12-36h,4,+,Prednisolone,5,12-36h,4,+,methylprednisolone,4,12-36h,5,0,Triamcinalone,4,12-36h,5,0,Betamethasone,0.6,36-54h,20-30,0,Dexamethasone,0.75,36-54h,20-30,0,糖皮质激素应用注意事项,NSAID,药物不能耐受和,/,或达不到效果时,小剂量应用,短程应用,口服或关节腔内注射,注意不良反应：骨质疏松、糖尿病、,HPA,轴抑制、感染、皮肤改变、白内障及青光眼、精神症状,RA,的生物制剂治疗,尚不成熟,抗细胞因子单克隆抗体,(,抗,TNF-a,单克隆抗体,、抗,IL-6,单克隆抗体、抗,IL-1,单克隆抗体,),T,淋巴细胞接种、抗,CD,4,单克隆抗体,抗细胞粘附蛋白单克隆抗体,r-,干扰素（,IFN-r,）,基因治疗,完全缓解的指标,炎症性关节痛消失并非机械性关节,无晨僵,无疲劳,关节检查中未发现滑膜炎；,影像学资料不提示骨关节进行性破坏,血沉、及反应蛋白水平正常,三、,外科手术治疗,包括关节置换和滑膜切除术,活动判断与预后,活动判断：临床表现、,ESR,、,CRP,等,预后：,1.,关节内,关节外,2.,起病重,隐袭,3.,起病小关节受累,大关节受累,4.RF,阴性,RF,阳性,5.,年轻者中，男,女,6.,实验室指标判断,【,预后,】,早期诊断和早期得到充分而合理的治疗，可以控制病情。,八 展望,1.,自身免疫性风湿病的病因及发病机制方面,2.,风湿病新的诊断方法方面,3.,新的安全有效的治疗方法方面,生物靶向治疗,自体和异体干细胞移植,新药或新方法,病例讨论,女患,41,岁,以手关节疼痛一年为主诉入院,.,一年来无诱因出现双手近端指关节疼痛伴肿胀,.,晨起手指僵硬,伸张困难,约,2,小时后减轻,.,半年前双腕,双踝关节出现疼痛伴肿胀,.,时有低热,(T37.4-37.7,),午后略明显,.,无盗汗,胸痛及咳嗽咯痰,.,无脱发及口腔溃疡,.,既往健康,.,体格检查,:,T37.2 ,周身未见皮疹,未扪及皮下结节,.,双手近指关节呈梭形肿胀,压痛,(+).,双腕,双踝关节略肿胀,无压痛,.,心肺未闻异常,肝脾未触及,.,辅助检查,:,ESR90mm,血尿常规正常,CRP40ug/ml,ASO500IU/ml,RF(+),滴度,1:32,肝肾功能正常,.,血清蛋白电泳,-,球蛋,0.31(31%),ANA(-),ds-DNA(-),补体正常,.,双手线检查,:,近指关节骨质疏松且关节间隙变窄,见到软组织肿胀影,.,思考题,:1.,本病的诊断及诊断依据,?,2.,需要与哪几种疾病鉴别,?,3.,主要用哪两种药物治疗,?,