单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,早期胃癌发病机制及分子生物学研究进展,胃癌在中国及世界范围居恶性肿瘤死因第 二位,.,中国,2000,年约有,36,万人死于胃癌,.,严重威胁人类健康并给社会、家庭造成沉重 的经济负担,.,目前尚无有效的预防措施,.,胃 癌,(GC),全球不同地区癌症发病例数和死亡例数,(IARC),中国癌症发病及死亡情况,(IARC),不同分期胃癌的五年生存率,早期胃癌概念,早期胃癌：癌组织仅限于黏膜及黏膜下层,而不论其面积大小与有无淋巴结转移。其中病变仅限于黏膜固有层的又称黏膜内癌,(,即原位癌,),。,2002,巴黎定义：形态学判断为浸润深度不超过黏膜下层的肿瘤性病变。,Japanese Gastric Cancer Association(JGCA),type 0,-superficial polypoid,flat/depressed,or,excavated tumors,type 1,-polypoid carcinomas,usually attached on,a wide base,type 2,-ulcerated carcinomas with sharply demarcated and raised margins,type 3,-ulcerated,infiltrating carcinomas without,definite limits,type 4,-nonulcerated,diffusely infiltrating carcinomas,type 5,-unclassifiable advanced carcinomas,早期胃癌分型,胃癌,多基因改变,多因素参与,多阶段发生,遗传,环境,不明确,！,胃癌发病机制,胃癌发病机制,幽门螺杆菌,饮食,吸烟,生活方式,胃外科手术,慢性胃炎,胃溃疡,自身免疫性胃炎,尿素酶,:,尿素酶水解尿素产生的氨,(,3),能降低粘液中粘蛋白的含量，破坏粘液的离子完整性，削弱屏障功能，引起,+,反渗。,尿素酶所产生的氨与,酮戊二酸结合形成谷氨酰胺，能阻断三羧酸循环，减少需氧细胞的,ATP,合成，造成细胞变性，加重组织损伤。,胃癌发病机制,HP,感染,尿素酶为大分子蛋白，具强烈的抗原性,诱导白细胞聚集启动中性粒细胞活性氧化反应等间接损伤胃粘膜。,体外研究发现，纯化的,Hp,尿素酶可诱导胃上皮细胞及中性粒细胞表达分泌促炎细胞因子：,IL-6,、,IL-8,、,TNF-,等，以介导对胃上皮细胞的炎性反应。,胃癌发病机制,HP,感染,空泡毒素,(VacA),和细胞毒素相关蛋白,(CagA):,根据,VacA,和,CagA,基因及蛋白表达的情况将,Hp,菌株分为两型。,型,:,含,CagA,基因和,VacA,基因,并表达,CagA,蛋白和,VacA,蛋白；,型,:,不含,CagA,基因,也无,CagA,和,VacA,的蛋白表达。,现已明确,型,Hp,菌株具有较强的毒性,与消化性溃疡及胃癌的发生密切相关,;,型,Hp,菌株毒性较弱,感染后只引起慢性浅表性胃炎。,胃癌发病机制,HP,感染,由于,CagA,与,VacA,表达有一定相关，且含,CagA,基因菌株可增加,胃粘膜细胞,IL-8,的分泌，是胃粘膜炎性反应的标志物。,CagA,阳性的菌株与诱导宿主细胞促炎细胞因子表达，增加炎性反,应有关。,最,近研究提示,CagA,为,Hp,分泌的一种毒素，由,-,型分泌系统,CagA,致病岛从细菌转运到宿主细胞中，在宿主细胞中磷酸化，参与宿主细胞信号传导和细菌骨架结构重排。,胃癌发病机制,HP,感染,白介素,-8,：,Hp,感染胃粘膜可诱发局部,IL-1,、,2,、,6,、,8,等表达上调并形成复杂炎性免疫调节网络，在,Hp,相关胃粘膜损害机制中发挥重要作用。,IL-8,可选择性诱导中性粒细胞、淋巴细胞及嗜硷性粒细胞趋化，且与,IL-8R,结合后产生穿膜信号，诱导中性粒细胞脱颗粒，释放,葡铁苷酸酶、弹性蛋白酶、髓过氧化物酶等导致炎症反应及细胞坏死。,胃癌发病机制,HP,感染,自由基,:,Hp,感染后通过刺激机体的中性粒细胞向炎症部位趋化、激,活,导致呼吸爆发而产生大量的自由基。,自由基不仅通过细胞毒作用导致细胞损伤,还可通过生长信号的传导参与上皮细胞的生长、增殖以调控炎症的发生发展。同时自由基还是胃粘膜上皮癌变的启动因子及促进因子,诱发致癌及致突变作用,还可通过,DNA,氧化损伤的毒性产物促使肿瘤形成。,胃癌发病机制,HP,感染,类致癌因子，增加胃癌发生危险性,8,9,倍,Hp,与肠型和弥漫型胃癌均有关,原癌基因激活，抑癌基因失活，癌基因表达异常,（,ras,基因活化，,P53,基因异常表达）,根治 阻断延缓萎缩性胃炎和肠化发展,使两种病变逆转,？,不典型增生逆转,？,降低早期胃癌术后复发率,胃癌发病机制,HP,感染,胃癌发病机制,饮食与营养,高盐饮食,亚硝酸盐或亚硝基化合物,维生素,c,类胡萝卜素,叶酸,微量元素硒,高盐摄入与胃癌前,病变发生显著相关,Int J Cancer,，,2006,高盐饮食,亚硝酸盐及亚硝基化合物,外源性及内源性亚硝基化合物,流行病调查发现，亚硝基化合物与人胃癌发生相关,胃内亚硝酸盐被转化成亚硝基化合物时可产生大量自由基，不但通过细胞毒作用导致细胞损伤，而且可促发胃黏膜上皮癌变的启动因子。,Dig Liver Dis,，,2008,Carcinogenesis 27,2006,，,1497-1501,亚硝酸盐及亚硝基化合物,维生素,C,维生素,C,是一种强氧化剂，还原亚硝酸为氧化氮，清除胃癌的强致癌物亚硝胺。,正常人群和慢性胃炎、肠上皮化生、异型增生及胃癌患者胃内维生素,C,水平呈明显递减趋势，其中肠上皮化生、异型增生和胃癌患者的维生素,C,水平相当。,Gastric Cancer,，,2007,维生素,c,与胃癌危险性,Nutrition reviews,，,2008,亚硝基化合物与,HP,及,vitc,缺乏有协同作用,Carcinogenesis 27,2006,，,1497-1501,叶酸是染色体的主要构成物质，又为磷脂蛋白质和,DNA,甲基化修饰所必须，其抗肿瘤的重要机制是维持,DNA,甲基化状态。,叶酸,Gastroenterology,，,2006,MTHFR,的,C667T,和,A1298C,基因型多态性可增加胃癌易感性，可能与叶酸摄入不足时变异基因型携带者既有甲基化异常又有合成修复异常有关。,叶酸与胃癌,叶酸对胃肠道癌的发生具有干预作用，并影响胃黏膜基因调控，改善胃黏膜状况、减轻损伤、抑制增殖，同时减轻萎缩、肠化生及异型增生，阻断胃癌癌前病变的进展。,Chinese Medical Journal 2003,叶酸与胃癌,Nutrition reviews,，,2008,硒与胃癌,Arch Med Res.2008,硒缉获体内的抑癌基因,p53,，使基因突变细胞,(,癌前细胞,),凋亡或阻断癌细胞的分化、复制；硒能提高免疫系统的巨噬细胞、自然杀伤,(NK),细胞和,T,一淋巴细胞的活性。,硒与胃癌,生活方式与胃癌,吸烟,尼古丁促进肿瘤新生血管形成，加速肿瘤生长，剂量依赖性促进胃癌细胞增殖，影响,COX-2,表达，释放,PGE2,及,VEGF,活化,EPK,磷酸化等,烟草燃烧形成特异性亚硝胺类促进肿瘤进展,饮酒,工作场所致癌物,Mol Cells,，,2003 Clin Cancer Res,，,2004,Alcohol,，,2005 Epidemiol1998,萎缩性胃炎与肠型胃癌相关,胃体萎缩导致酸缺乏，,PH,升高，胃内菌群改变，活性氧及活性氮增加促进胃内亚硝基化合物增加,慢性胃炎与胃癌,Med Sci Monit,，,2003,Scand J Gastroenterol,，,1994,型：完全型小肠型,IM(,潘氏细胞、杯状细胞,吸收上皮,),，含唾液酸黏液,型：少见潘氏细胞、杯状细胞，缺少或极少见吸收上皮，含唾液酸黏液,型：,型之间，但含硫酸黏液,其中,和,型属于不完全型,IM,，,80%,的肠型胃癌与其有关，其癌变的相对危险性是非,IM,者的,20,倍。,42%,的,型,IM,在,5,年内发生早期癌变,肠上皮化生,与胃癌,正常,胃粘膜,浅表性,胃炎,萎缩性,胃炎,肠上皮,化生,异型,增生,肠型,胃癌,Correa P.Cancer Res,1992,萧树东、许国铭，中华胃肠病学，,2008,Correa,学说,胃癌分子机制,四种信号通路,P53,信号通路,RB1,途径,TGF,信号通路,APC-,连环蛋白通路,P53,信号通路,研究发现，约,60%,的胃癌中存在,P53,基因突变,BMC cancer,，,2002,P53,信号通路,RB1,途径,研究发现,47%,胃癌中,p16,表达减少，推测可能是微卫星不稳定与启动子超甲基化所致,RB1,途径,J Cell Physiol,，,2007,Lab Invest,，,2000,TGF,信号通路,TGF-,通路中,M6P/IGF2R,以及,Smad2,和,4,以及,TGF-,R2,基因与生长抑制及凋亡有关,研究发现胃癌中,TGF-,R2,基因对微卫星不稳定特别易感，,68%,的具有这种特征胃癌中基因突变与之有关,J Pathol 2003,TGF,信号通路,APC-,连环蛋白通路,研究证实约,40,60%,的肠型胃癌中存在,APC,基因突变,约,27%,的肠型胃癌中存在,连环蛋白基因突变,APC-,连环蛋白通路,IARC Sci Publ,2004,Cancer Res,，,1999,学习动物精神,11,、机智应变的猴子：工作的流程有时往往是一成不变的，新人的优势在于不了解既有的做法，而能创造出新的创意与点子。一味,地接受工作的交付，,只能学到工作方法,的皮毛，能思考应,变的人，才会学到,方法的精髓。,学习动物精神,12,、善解人意的海豚：常常问自己：我是主管该怎么办才能有助于更好的处理事情的方法。在工作上善解人意，,会减轻主管、共,事者的负担，也,让你更具人缘。,