Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,CDE SFDA,1,注射剂的无菌保证与工艺,(gngy),研究,国家,(guji),食品药品监督管理局药品审评中心 黄晓龙,2008.10,第一页，共三十八页。,CDE SFDA,药品,(yopn),管理法与药品,(yopn),生产,2001,年,2,月,28,日修订的,药品管理法,第十条，经修订后明确要求：,“药品必须按照,(nzho),（原法规：工艺规程）国家药品标准和国务院药品监督管理部门批准的生产工艺进行生产，,。改变影响药品质量的生产工艺的，必须报原批准部门审核批准。”,生产工艺的源头：药品研发中经工艺研究与验证获得的申报工艺,第二页，共三十八页。,CDE SFDA,目 录,一、注射剂的特点,二、注射剂的无菌,三、相关知识,(zh shi),简介,四、注射剂的无菌保证工艺研究,五、总结,第三页，共三十八页。,CDE SFDA,一、注射剂的特点,(tdin),不通过人体固有的保护屏障，直接,(zhji),进入血液,起效快、安全性要求高。,无菌,严格控制热原及杂质,第四页，共三十八页。,CDE SFDA,二、注射剂的无菌,历史的教训：,1970-1975,年，美国因输液污染,(wrn),导致败血症,400,多起，但问题产品全部通过了无菌检查。,2006,年，安徽华源的“欣氟”事件：灭菌工艺与无菌检查,第五页，共三十八页。,CDE SFDA,方法本身是否经过充分验证,05,版药典的新要求。,检测结果有无代表性。,抽检，样本数一般为,20/,批。,样本数、污染率及通过无菌检查（取不到,(b do),污染样）的概率遵循二项式定律（泊松分布）,通过无菌检查,(jinch),的概率,P=(1-q),n,式中：,q,为批产品污染率,n,为样本数,无菌检查,(jinch),的局限性,第六页，共三十八页。,CDE SFDA,计 算 实 例,假设当某批药品的,实际染菌率为,5%,时，如果根据,(gnj),通常取样的数量为,20,支，则该批药品通过无菌检查的概率,P=(1-q),n,=,（,1-0.05,）,20,=0.359,即有,35.9%,的可能性，该批药品将会被判定为无菌。,第七页，共三十八页。,CDE SFDA,无菌检查,(jinch),特性数据表,编号,污染率,通过无菌检查的概率,n=1,n=2,n=4,n=10,n=15,n=20,n=3000,1,5,95,90,81,60,46,36,2,10,90,81,66,35,21,12,3,15,85,72,52,20,9,4,4,20,80,64,41,11,4,1,5,77.64,22.36,5,6,0.1%,5%,中国药典现取样,(qyng),数为：,20,，如污染率为,5%,，从曲线得，检出概率为,64%,。,第八页，共三十八页。,CDE SFDA,如何,(rh),保证注射剂,无菌合格呢？,第九页，共三十八页。,CDE SFDA,质量控制,(kngzh),的三种模式,检验控制质量,（,Quality by Test,）,不够全面,生产控制质量,（,Quality by Manufacture,）,将质控延伸,(ynshn),到生产环节,设计控制质量,（,Q,uality,b,y,D,esign,，,QbD,）,全方位的控制、发展的方向,三者互为补充，后者包括前者,第十页，共三十八页。,CDE SFDA,保,证,证,(b,ozh,ng),注,射,射,剂,剂,无,无,菌,菌,的,的,措,措,施,施,研,究,究,阶,阶,段,段,研,究,究,设,设,计,计,出,出,符,符,合,合,无,无,菌,菌,要,要,求,求,的,的,产,产,品,品,（,（,包,包,括,括,合,合,适,适,的,的,剂,剂,型,型,、,、,灭,灭,菌,菌,工,工,艺,艺,、,、,包,包,装,装,材,材,料,料,）,）,前,提,提,与,与,源,源,头,头,生,产,产,(sh,ngch,n),阶,段,段,批,产,产,后,后,应,应,严,严,格,格,按,按,照,照,研,研,究,究,验,验,证,证,后,后,的,的,工,工,艺,艺,进,进,行,行,生,生,产,产,第,十,十,一,一,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,八,八,页,页,。,。,CDESFDA,三,、,、,相,相,关,关,知,知,识,识,(zh,shi),简,介,介,D,值,（,（,微,微,生,生,物,物,的,的,耐,耐,热,热,参,参,数,数,(c,nsh,),）,：,：,在,在,一,一,定,定,温,温,度,度,下,下,，,，,将,将,微,微,生,生,物,物,杀,杀,灭,灭,90%,所,需,需,的,的,时,时,间,间,，,，,以,以,分,分,钟,钟,为,为,单,单,位,位,。,。,一,一,般,般,小,小,于,于,1,分钟。,F,0,值：产,品,品在,121,下的标,准,准灭菌,时,时间。,灭菌率,L,：某温,度,度下灭,菌,菌,1,分钟所,对,对应的,F,0,值。,第十二,页,页，共,三,三十八,页,页。,CDESFDA,Z=10,时，不,同,同,(btn),温度下,的,的灭菌,率,率和所,相,相当的,灭,灭菌时,间,间,温度（）,灭菌率,L,灭菌时间（分钟）,121,1.00,1.00,120,0.794,1.259,115,0.251,3.984,110,0.079,12.600,105,0.025,40.000,100,0.008,125.00,第十三,页,页，共,三,三十八,页,页。,CDESFDA,湿热灭,菌,菌法：,将,将物品,置,置于灭,菌,菌柜内,利,利用高,压,压,(goy),饱和蒸,汽,汽、过,热,热水喷,淋,淋等手,段,段使微,生,生物菌,体,体中的,蛋,蛋白质,、,、核酸,发,发生变,性,性而杀,灭,灭微生,物,物的方,法,法。,湿热灭,菌,菌法通,常,常分为,过,过度杀,灭,灭法和,残,残存概,率,率法两,种,种。,第十四,页,页，共,三,三十八,页,页。,CDESFDA,过度,(gu,d),杀灭法,F,0,不低于,12,适用于,热,热稳定,性,性好的,产,产品,以彻底,杀,杀灭任,何,何,(rnh),污染的,微,微生物,为,为实现,无,无菌的,手,手段,无菌,保,保证,值,值不,小,小于,6,第十,五,五页,，,，共,三,三十,八,八页,。,。,CDESFDA,残存,(c,ncn),概率,法,法,灭菌,(mij,n),过程,8F,0,12,分钟,适用,于,于热,稳,稳定,性,性不,很,很好,的,的产,品,品,通过,控,控制,工,工艺,过,过程,的,的微,生,生物,污,污染,和,和灭,菌,菌工,艺,艺参,数,数使,产,产品,无,无菌,无菌,保,保证,值,值不,小,小于,6,第十,六,六页,，,，共,三,三十,八,八页,。,。,CDESFDA,其它,湿,湿热,灭,灭菌,(mij,n),工艺,F,0,值低,于,于,8,的灭,菌,菌工,艺,艺,热稳定性,很,很差的产,品,品,以无菌生,产,产工艺为,基,基础，灭,菌,菌是提高,无,无菌保证,(bozhng),水平的辅,助,助手段,不计算,F,0,值，污染,概,概率不大,于,于,0.1%,除血液制,品,品外，发,达,达国家的,大,大容量注,射,射剂很少,采,采用此类,工,工艺,小容量注,射,射剂也较,少,少采用,第十七页,，,，共三十,八,八页。,CDESFDA,SAL,（无菌保,证,证水平）,：,：产品,经,经灭菌后,微,微生物残,存,存概率的,负,负对数。,国际上规,定,定，湿热,(shr),灭菌法的,SAL,不得低于,6,。,SAL,F,0,/D,121,lgN,0,N,0,：,灭,菌,菌,前,前,的,的,染,染,菌,菌,量,量,SAL,除,了,了,和,和,F,0,有,关,关,，,，,还,还,与,与,染,染,菌,菌,量,量,（,（,N,0,）,及,所,所,染,染,菌,菌,的,的,耐,耐,热,热,参,参,数,数,（,（,D,121,）,有,关,关,。,。,第,十,十,八,八,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,八,八,页,页,。,。,CDESFDA,F,0,和,SAL,的,关,关,系,系,：,：,F,0,=8,N,0,=100SAL,8/1,lg100,=6,D,121,=1,时,注,意,意,：,：,污,染,染,菌,菌,在,在,不,不,同,同,的,的,产,产,品,品,中,中,的,的,耐,耐,热,热,性,性,可,可,能,能,不,不,同,同,，,，,故,故,验,验,证,证,时,时,应,应,采,采,用,用,实,实,际,际,的,的,药,药,液,液,。,。,eg:,嗜,热,热,脂,脂,肪,肪,芽,芽,孢,孢,杆,杆,菌,菌,（,（,常,常,规,规,D,值,在,在,分,分,钟,钟,）,）,在,在,复,复,方,方,(f,f,ng),氨,基,基,酸,酸,注,注,射,射,液,液,中,中,的,的,D,值,为,为,0.8,分,钟,钟,左,左,右,右,，,，,在,在,30,的,的,葡,葡,萄,萄,糖,糖,溶,溶,液,液,中,中,的,的,D,值,为,为,2.2,分,钟,钟,。,。,第,十,十,九,九,页,页,，,，,共,共,三,三,十,十,八,八,页,页,。,。,CDE SFDA,无菌保证水,平,平应用,(yngyng),实例,1,假定,N,0,为,100cfu/,瓶，,D,值为,1,分钟，要达,到,到,(d d,o),SAL,不小于,6,，灭菌,F,0,值应达到多,少,少？相当于,115,下灭菌多少,分,分钟？,F,0,=,（,SAL,lgN,0,）,D=,（,6+lg100,）,1=8,分钟。,换算成,115,下的,F,0,/L,115,=8/0.25=32,分钟。,残存概率法,有,有效的基础,：,：,N,0,100,，,D,1,。,第二十页，,共,共三十八页,。,。,CDE SFDA,某输液,(shy,),采用,110,，,30,分钟的灭菌,程,程序，起始,污,污染微生物,仍,仍为,100cfu/,瓶，,D,值为,0.5,分钟，经计,算,算此时的无,菌,菌保证值和,残,残存微生物,污,污染的概率,为,为：,SAL=F,0,/D-lgN,0,=L,110,t/D-lg100=0.08,30/0.5-2=2.8,残存微生物,的,的概率为,10,-2.8,0.158,通过无菌检,查,查的概率为,(1-0.158,),20,=96.9%,。,无菌检查的,结,结果不能保,证,证产品的,SAL,符合要求（,6,）。,无菌保证水,平,平应用,(yngyng),实例,2,第二十一页,，,，共三十八,页,页。,CDE SFDA,四、注射剂,的,的无菌保证,工,工艺,(gngy),研究,无菌保证,理化指标,灭菌,(mijn),和化学指标,的,的平衡点？,第二十二页,，,，共三十八,页,页。,CDE SFDA,工艺选择的,考,考虑,(kol,),要点,无菌产品必,须,须达到规定,的,的无菌保证,水,水平。不得,以,以理化性质,等,等硬指标来,压,压无菌的软,指,指标。,可最终灭菌,产,产品一定,(ydng),要首选最终,灭,灭菌方式，,以,以保证产品,的,的无菌特性,。,。,无菌制造工,艺,艺的基本特,征,征是：,低安全,+,高成本。应,尽,尽可能避免,采,采用。,当灭菌可能,会,会造成副产,物,物等问题时,，,，尽可能从,工,工艺上创造,条,条件，使灭,菌,菌成为可行,。,。,第二十三页,，,，共三十八,页,页。,CDE SFDA,国食药监注,20087,号通知,(tngzh),08,年,1,月,10,日国家局发,布,布了化学药,品,品注射剂基,本,本技术要求,。,。,国家局已受,