,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第四章 循环系统药物,Circulatory System Agents,第四章 循环系统药物Circulatory System A,第一节,b,-,受体阻滞剂,-Adrenergic Block Agents,4,循环系统药物,第一节 b-受体阻滞剂-Adrenergic Bloc,循环系统图,维持生命最重要的系统,循环系统图维持生命最重要的系统,心脏与电生理,心脏是电生理特点最显著的器官,心脏与电生理心脏是电生理特点最显著的器官,心肌细胞的电生理,带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关闭,心肌细胞的电生理带电离子的流动，细胞膜上的离子通道的开放和关,心血管活动的调节,神经系统（释放化学递质作用于相应受体）,内源性调节因子,酶,离子通道（心肌细胞膜上的一类糖蛋白）,心血管活动的调节神经系统（释放化学递质作用于相应受体）,特点,种类繁多且更替快,作用机制复杂,作用靶点多,新型作用机制药物不断出现,涉及化学、生物学、药理学的问题特别复杂,特点种类繁多且更替快,按,药效,分类,抗心绞痛药,抗高血压药,抗心律失常药,强心药,抗血栓药,调血脂药,止血药,按药效分类抗心绞痛药,按,作用机制,分类,作用于受体（,、,、,Ang,等,）药物,作用于离子通道（钙、钠、钾、氯 等）药物,酶抑制剂（,PDE,、,ACE,、,HMG-CoA,还原酶、血栓素合成酶及凝血酶等）,按作用机制分类 作用于受体（、Ang等）药物,按,药效和作用机制,分类,受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）,钙通道阻滞剂（高血压、心绞痛、心律失常）,钠、钾通道阻滞剂（心律失常）,ACE,抑制剂及,Ang,受体拮抗剂,（高血压、心衰,）,NO,供体药物（心绞痛、心衰）,强心药,调血脂药,抗血栓药,其他心血管药物,按药效和作用机制分类 受体阻滞剂（高血压、心绞痛、心律,第一节,-,受体阻滞剂,-Adrenergic Block Agents,第一节-受体阻滞剂-Adrenergic Block,学习要求,1,、掌握,-,受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。,2,、熟悉,-,受体阻滞剂的构效关系。,3,、熟悉盐酸普萘洛尔的结构、化学名、理化性质、体内代谢及合成路线。,4,、熟悉酒石酸美托洛尔的结构、化学名及应用。,学习要求1、掌握-受体阻滞剂的分类及各类药物的作用特点。,-,受体的分布与生理作用,主要分布：,1,-,受体,2,-,受体,3,-,受体,兴奋,:,1,-,受体,2,-,受体,拮抗,:,1,-,受体,2,-,受体,-受体的分布与生理作用主要分布：1-受体,b-受体阻滞剂-课件,b,-,受体阻滞剂分类,非选择性,b,-,受体阻滞剂,：同一剂量对,b,1,和,b,2,-,受体产生相似幅度的拮抗作用，如普萘洛尔，纳多洛尔，吲哚洛尔及艾多洛尔,选择性,b,1,受体阻滞剂,：如普拉洛尔，美托洛尔和阿替洛尔,非典型的,b,受体阻滞剂,：对,、,都有阻滞作用如拉贝洛尔，卡维地洛,b-受体阻滞剂分类非选择性b-受体阻滞剂：同一剂量对b,一、非选择性,b,-,受体阻滞剂,特点：同一剂量对,b,1,和,b,2,-,受体产生相似幅度的拮抗作用,代表药物：盐酸普萘洛尔,一、非选择性b-受体阻滞剂特点：同一剂量对b1和b2-受体产,盐酸普萘洛尔,Propranolol Hydrochloride,盐酸普萘洛尔Propranolol Hydrochlorid,化学名,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇盐酸盐（,1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol,hydrochloride,）。药用为外消旋体,化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-,盐酸普萘洛尔结构特点,1,异丙氨基,2,丙醇,3,（,1,萘氧基,),S,构型,（左旋体）,盐酸普萘洛尔结构特点1异丙氨基2丙醇3（1萘氧基)S,化学名,1-,异丙氨基,-3-,（,1-,萘氧基）,-2-,丙醇盐酸盐（,1-(1-Methylethyl)amino-3-(1-naphthalenyloxy)-2-propanol,hydrochloride,）。药用为外消旋体,化学名1-异丙氨基-3-（1-萘氧基）-2-丙醇盐酸盐（1-,发现,1948,年,Ahlquist,首次肾上腺素受体有,和,两种亚型,20,世纪,Black,提出对冠心病治疗新思路,1956,1957,年,Black,开始寻找和研究,受体阻滞剂,3,4-,二氯异丙肾上腺素的发现,发现1948年Ahlquist首次肾上腺素受体有和两种亚,发现,1962,年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘洛尔,无内在拟交感活性，但有致癌倾向,进一步在丙萘洛尔中引入一个氧亚甲基得芳氧丙醇胺类药物普萘洛尔,无内在拟交感活性，也无致癌倾向,1964,年正式用于临床,发现1962年发现用碳桥代替两个氯原子得芳氧乙醇胺类药物丙萘,理化性质,对热稳定，对光、酸不稳定,在酸性溶液中，侧链氧化分解,水溶液与硅钨酸试液反应呈淡红色沉淀,理化性质对热稳定，对光、酸不稳定,体内代谢,体内代谢生成,a,-,萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出,亦能经侧链氧化生成,a,-,羟基,-3-,（,1-,萘氧基）,-,丙酸,体内代谢体内代谢生成a-萘酚，再成葡萄糖醛酸甙排出,合成方法（结构剖析）,合成方法（结构剖析）,合成路线,合成路线,盐酸普萘洛尔临床用途,心律失常,（房性及室性早搏，窦性心动过速）,心绞痛,（长期服用者，忌突然停药，支气管哮喘者忌用，变异型心绞痛不宜用。治心绞痛时多与硝酸酯类合用）,抗高血压,（过去常作一线药物使用，现多被长效,b,-,受体阻滞剂所代替）,盐酸普萘洛尔临床用途心律失常（房性及室性早搏，窦性心动过速）,同类药物,艾司洛尔（软药设计）,引入易代谢失活部分,芳基碳链末端有一甲酯,易被血浆脂酶水解,水解代谢物，,仅微弱活性,同类药物艾司洛尔（软药设计）,结构改造得超短效药物,优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱发哮喘的副作用,艾司洛尔,（,Esmolol):,血浆半衰期,8min,，用于室性心律失常，急性心肌局部缺血,引入易水解基团,结构改造得超短效药物优点：能克服用于抗心律失常时抑制心脏和诱,软药,设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢途径和可以控制的速率分解、失活并迅速排出体外，从而避免药物的蓄积毒性。这类药物被称为,“,软药,”,(soft drug),。,减少毒副作用,增高治疗指数和安全性,软药设计出容易代谢失活的药物，在完成治疗后，按预先规定的代谢,结构改造得长效药物（降压药）,吲哚洛尔,Pindolol,每周只需服,1,2,次,波吲洛尔,opindolol,可产生,96h,作用,纳多洛尔,Nadolol,每日只需服一次,普萘洛尔的羟肟衍生物，先水解成酮，再还原成醇。用于青光眼,前药化,前药化,结构改造得长效药物（降压药）吲哚洛尔Pindolol波吲洛尔,前药,药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活性，但在生物体或人体内通过酶的作用又转化为原来的药物而发挥药效时，则称原来的药物为,母体药物,(Parent Drug),，修饰后得到的化合物为前体药物，简称,前药,(Prodrug),。,概括起来前药设计的目的主要有以下四个方面。,增加药物的代谢稳定性。,干扰转运特点，使药物定向靶细胞，提高作用选择性。,消除药物的副作用或毒性以及不适气味。,改变溶解度以适应剂型的需要。,前药药物经过化学结构修饰后得到的化合物，在体外没有或很少有活,b,受体阻滞剂的构效关系,b受体阻滞剂的构效关系,选择性,1,受体阻滞剂,心房以,1,为主，但同时含有,1/4,的,2,受体,降低药物的副作用,较少发生支气管痉挛，适宜于哮喘病人使用,选择性1受体阻滞剂心房以1为主，但同时含有1/4的2受,糖尿病人应用选择性,1,受体阻滞剂,胰岛细胞上的,-,受体属于,2,-,亚型,非选择性,-,受体阻滞剂会延缓低血糖的恢复,糖尿病人应用选择性1受体阻滞剂 胰岛细胞上的-受体属于,选择性,1,受体阻滞剂,发现第一个选择性,1,受体阻滞剂普拉洛尔,4-,取代苯氧丙醇胺类化合物,选择性1受体阻滞剂发现第一个选择性1受体阻滞剂普拉洛尔4,选择性,1,受体阻滞剂特点,氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激动作用,对位胺取代加上邻位取代的药物如,阿替,洛尔,也是专一性,1,受体阻滞剂,-,普拉洛尔,阿替,洛尔,选择性1受体阻滞剂特点氨基直接与芳环连接者都有微弱的部分激,结构特征,4-,取代苯氧丙醇胺,4-,胺取代（包酰胺、脲、磺酰胺等）,4-,醚取代,结构特征4-取代苯氧丙醇胺,阿替洛尔（,Atenolol),较早使用的专一性,1,受体阻滞剂,用于心绞痛及高血压,每日只需,50,100mg,4-,酰氨基取代苯氧丙醇胺类化合物,阿替洛尔（Atenolol)较早使用的专一性1受体阻滞剂4,酒石酸美托洛尔化学名,1-,异丙氨基,-3-,对,-,（,2-,甲氧基乙基）苯氧基,-2-,丙醇（,L-,（,+,）,-,酒石酸盐（,2,：,1,）,4-,醚取代,酒石酸美托洛尔化学名1-异丙氨基-3-对-（2-甲氧基乙基,Metoprolol,理化性质,虽有手性中心，但用其消旋体，因酒石酸为右旋，故可测得,a,20D,+8.5,固体很稳定，室温储藏数年或,50,储藏,3,个月，均不发生变化,Metoprolol理化性质虽有手性中心，但用其消旋体，因酒,体内代谢,口服吸收完全，半衰期,3,7h,主要以代谢物形式经肾脏排出体外,代谢途径,脱甲基,去氨基,氧化,体内代谢口服吸收完全，半衰期37h,代谢反应式,代谢反应式,酒石酸美托洛尔用途,高血压、心绞痛,不会引起支气管收缩的副作用,酒石酸美托洛尔用途高血压、心绞痛,三、非典型,b,受体阻滞剂,单纯,-,受体阻滞剂因血液动力学效应使外周血管阻力增高，致使肢端循环发生障碍 在治疗高血压时产生相互拮抗,同时具,1,和,受体阻滞作用药物对降压有协同作用,设计了使同一分子兼具,1,和,受体阻滞作用的药物,用于重症高血压和充血性心衰,三、非典型b受体阻滞剂单纯-受体阻滞剂因血液动力学效应使外,拉贝洛尔（,Labetalol),拉贝洛尔（Labetalol),Labetalol,结构特点,水杨酰胺衍生物,有两个手性中心，,4,个旋光异构体,侧链为取代丙胺,Labetalol结构特点水杨酰胺衍生物有两个手性中心，4个,Labetalol,光活体与药理作用,R R,体：有,阻滞作用,称为,Dilevalol,有旋光性，,-30.6,S R,体：有,1,阻滞作用,S S,异构体和,R S,异构体无活性,药用（,）,Labetalol光活体与药理作用R R体：有阻滞作用,学习要求,重点药物：盐酸普萘洛尔,各类药物结构特点及作用特点,学习要求重点药物：盐酸普萘洛尔,