单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,ppt课件,*,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂,及,血管紧张素,受体拮抗剂,Angiotensin converting enzyme inhibitor,，,ACEI,and,AngiotensinReceptor Antagonists,，,Ang,1,ppt课件,第四节 血管紧张素转化酶抑制剂,主要学习内容,一、,ACE,抑制剂,卡托普利,*,二、,Ang,拮抗剂,氯沙坦,2,ppt课件,主要学习内容 一、ACE 抑制剂2ppt课件,一、血管紧张素转化酶抑制剂,根据,ACE,活性部位的化学结构设计出的,ACE,抑制剂,可以抑制,Ang,的生成,减少缓激肽的失活,抗高血压药物,合理药物设计的范例,3,ppt课件,一、血管紧张素转化酶抑制剂根据ACE活性部位的化学结构设计出,血管紧张素转化酶,(ACE),关键酶,体内调节血压的肾素,血管紧张素系统,血管紧张素源,ngiotensinogen,血管紧张素,ng.,肾素,血管紧张素转化酶,(ACE),血管紧张素,ng.,453,个氨基酸,无活性的肽,活性的肽,4,ppt课件,血管紧张素转化酶(ACE)关键酶血管紧张素源血管紧张素肾素,血管紧张素,导致血压上升,强烈的收缩外周,小动脉的作用,促进醛固酮的合,成和分泌,重吸收,Na,+,和水,增加了血容量,血压上升,血管收缩,醛固酮分泌,血管紧张素,ng.,5,ppt课件,血管紧张素 导致血压上升血压上升血管收缩醛固酮分泌血管紧张,血管紧张素,最强的升压活性物质,升压效力比,NA,强,40,50,倍,0.1 ppm(,千万分子一,),仍有收缩血管作用,6,ppt课件,血管紧张素 最强的升压活性物质6ppt课件,ACE,即缓激肽酶,缓激肽扩张血管、利尿、降低血压,ACE,大量存在于血管内皮细胞的膜表面,血液中内源性,Ang.,和缓激肽均可被其转化,间接血压上升,缓激肽,血管扩张,缓激肽降解,血管紧张素转化酶,(ACE),7,ppt课件,ACE即缓激肽酶 缓激肽扩张血管、利尿、降低血压间接血压上升,ACE,对血压的调节作用,8,ppt课件,ACE对血压的调节作用 8ppt课件,卡托普利,9,ppt课件,卡托普利9ppt课件,结构和命名,1-(2S)-2-,甲基,-3-,巯基,-1-,氧代丙基,-L-,脯氨酸,1-(2S)-3-mercapto-2-methylpropanoylpyrrolidine-2-carboxylic acid,脯氨酸,10,ppt课件,结构和命名 1-(2S)-2-甲基-3-巯基-1-氧代丙基,结构特点,两个手性碳,(S,，,S),11,ppt课件,结构特点两个手性碳(S，S)11ppt课件,发现,认识肾素血管紧张素系统以及,ACE,与高血压的关系,Squibb,研究抗高血压的新药,可有三个方法：,1,，合成天然的活性物质,2,，随机筛选,3,，根据受体模型，从头设计,12,ppt课件,发现 认识肾素血管紧张素系统以及ACE与高血压的关系12p,发现,-,替普罗肽,1971,年从巴西毒蛇的蛇毒,分离纯化出九肽替普罗肽,(Teprotide,，,SQ 20881),谷,-,色,-,脯,-,精,-,脯,-,谷,-,亮,-,脯,-,脯,可抑制,ACE,替普罗肽口服无效,13,ppt课件,发现-替普罗肽 1971年从巴西毒蛇的蛇毒13ppt课件,发现,临床试用,SQ 20881,有适当的抗真性高血压的疗效,合成了近,2000,个化合物,只有极少数有抑制作用,14,ppt课件,发现临床试用SQ 2088114ppt课件,羧肽酶抑制剂 研究,1973,底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：,活性中心含有,Zn,2+,，,附近有一正电荷，,15,ppt课件,羧肽酶抑制剂 研究 1973底，发表羧肽酶抑制剂研究结果：1,琥珀酰脯氨酸,启发,Ondetti.,得琥珀酰脯氨酸,对,ACE,有特异性抑制作用，但作用很弱,16,ppt课件,琥珀酰脯氨酸 启发Ondetti.16ppt课件,二肽结构,合成系列衍生物，研究构效关系,具有高抑制活性都是,模拟,C,末端的二肽结构,D-,甲基琥珀酰脯氨酸的活性增强了,15-20,倍,17,ppt课件,二肽结构合成系列衍生物，研究构效关系17ppt课件,巯基的作用,推断,该酶有,Zn,用对,Zn,2,亲和力更大的基团取代羧基,巯基烷酰基脯氨酸,对,ACE,的抑制活性又增大,1000,倍,18,ppt课件,巯基的作用 推断18ppt课件,发现,-Captopril,D-3-,巯基,-2-,甲基丙酰,-L-,脯氨酸（,Captopril,）,活性超过替普罗肽,19,ppt课件,发现-Captopril D-3-巯基-2-甲基丙酰-L-脯,Captopril,的结构剖析,20,ppt课件,Captopril的结构剖析 20ppt课件,Captopril,的合成,21,ppt课件,Captopril的合成 21ppt课件,Captopril,与,ACE,相互作用,22,ppt课件,Captopril与 ACE相互作用 22ppt课件,药物作用,第一个口服的,ACE,抑制剂,舒张外周血管,降低醛固酮分泌,影响钠离子的重吸收,降低血容量,血压上升,血管收缩,醛固酮分泌,血管紧张素,ng.,23,ppt课件,药物作用 第一个口服的ACE抑制剂血压上升血管收缩醛固酮,不良反应,皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿,与结构中的巯基有关,24,ppt课件,不良反应 皮疹，嗜酸性白细胞增高，味觉丧失及蛋白尿24ppt,Captopril,的构效关系,25,ppt课件,Captopril的构效关系 25ppt课件,苯酯脯氨酸,巯基换成羧基,增加氨基,成单乙酯，称,Enalapril,为,前药,引入第二个羧基后，影响口服吸收,苯丁酯脯氨酸,(,依那普利,),26,ppt课件,苯酯脯氨酸苯丁酯脯氨酸(依那普利)26ppt课件,依那普利,改善吸收，可进入中枢,(,减少极性,),前药,在体内水解，游离出羧基可选择性地与活性中心的结合,很强的,ACE,抑制剂,27,ppt课件,依那普利 改善吸收，可进入中枢(减少极性)27ppt课件,赖诺普利,用赖氨酸取代,L-,丙氨酸,无须酯化羧基,活性很强,有很好的口服吸收性,服用后,24hr,有效，不与血浆蛋白结合,不经肝脏代谢，以原形经肾脏排泄,28,ppt课件,赖诺普利 用赖氨酸取代L-丙氨酸28ppt课件,福辛普利,含磷酰结构,以磷酰基与,ACE,酶的,Zn+,结合,在体内可经肝或肾所谓,双通道,代谢而排泄,如肝功能不佳，在肾代谢,如肾功能损伤，则在肝代谢,无蓄积毒性,29,ppt课件,福辛普利 含磷酰结构29ppt课件,浙江华海药业（台州）,“,普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业股份有限公司的美誉。,30,ppt课件,浙江华海药业（台州）“普利专家”，是国际市场授予浙江华海药业,二、血管紧张素,受体拮抗剂,直接作用于,Ang,血压上升,血管收缩,醛固酮分泌,血管紧张素,ng.,31,ppt课件,二、血管紧张素受体拮抗剂 直接作用于Ang血压上升血管收,氯沙坦,32,ppt课件,氯沙坦 32ppt课件,结构与化学名,2-,丁基,-4-,氯,-1-2-,（,1H-,四唑,-5-,基）,1,，,1-,联苯,-4-,基,甲基,-1H-,咪唑,-5-,甲醇,33,ppt课件,结构与化学名 2-丁基-4-氯-1-2-（1H-四唑-,发现,-,沙拉新,开始寻找血管紧张素,的受体拮抗剂,1970s,初得到沙拉新（,8,肽）,对受体选择性差,有部分激动作用,未能用于临床,34,ppt课件,发现-沙拉新 开始寻找血管紧张素的受体拮抗剂34ppt课件,发现,-,先导化合物,35,ppt课件,发现-先导化合物35ppt课件,发现,70s,发现,1-,苄基咪唑,-5-,乙酸衍生物,在体外能拮抗血管紧张素,的受体,作用很弱,有较好的选择性,36,ppt课件,发现 70s发现1-苄基咪唑-5-乙酸衍生物36ppt课件,发现,-,结构改造,找到可以口服，高活性的药物,Losartan,37,ppt课件,发现-结构改造 找到可以口服，高活性的药物Losartan3,新药设计,先导化合物的发现,先导化合物的优化,38,ppt课件,新药设计 先导化合物的发现38ppt课件,Lead discovery,Lead discovery is the process of identifying,active new chemical entities,which by subsequent modification may be transformed into a clinically useful drug.,39,ppt课件,Lead discovery Lead discover,Lead optimization,Lead optimization is the synthetic,modification,of a biologically active compound,to fulfill all stereo electronic,physicochemical,pharmacokinetic and toxicologic required for clinical usefulness.,40,ppt课件,Lead optimization Lead opti,作 用,第一个上市的,Ang,拮抗剂,疗效与常用的,ACE,抑制剂相似,具有良好的抗高血压、抗心肌肥厚、抗心衰、利尿作用,41,ppt课件,作 用第一个上市的Ang拮抗剂41ppt课件,作用特点,Losartan,对各种组织中的,AT1,受体有较高的亲和力和选择性,对肾上腺受体、阿片受体、,M,胆碱受体、多巴胺受体、,5-HT,受体等无作用,体内,t,1/2,5.7hr,代谢物也有活性,42,ppt课件,作用特点 Losartan对各种组织中的AT1受体有较高的亲,Losartan,的构效关系,43,ppt课件,Losartan的构效关系43ppt课件,同类药物,厄贝沙坦,依普沙坦,替米沙坦,44,ppt课件,同类药物 厄贝沙坦依普沙坦替米沙坦44ppt课件,价 评,直接阻断,Ang,分子与相应受体的结合达到抗高血压作用,与,ACE,抑制剂减少血液的,Ang,分子数量不同,45,ppt课件,价 评 直接阻断Ang分子与相应受体的结合达到抗高血,主要学习内容,重点药物,卡托普利,氯沙坦,ACE,抑制剂,Ang,拮抗剂,46,ppt课件,主要学习内容 重点药物46ppt课件,