,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,血友病诊断治疗进展,2024/11/19,1,血友病诊断治疗进展2023/10/11,血友病（,hemophilia,，,HA,）,隐性遗传，男性发病，约,1/3,者为基因突变,全球约,40,万血友病患者，我国有,80000120000,名血友病,X,染色体连锁的先天性出血性疾病,F/F,基因突变导致水平缺乏所致,血友病,A,型,(F,缺乏,),为主，,1/10000,1/5000,血友病,B,型,(F,缺乏,),1/30000,1/25000,A,型血友病比,B,型更常见，约占血友病总数的,80%-85%,定义,特征,类型,2024/11/19,2,血友病（hemophilia，HA ） 隐性遗传,自发性出血倾向，伴随终身，婴幼儿期容易出现瘀伤,出血程度与凝血因子水平相一致,负重关节、肌肉、口腔、皮肤黏膜或内脏的自发性出血,外伤或手术时过量出血,临床表现,轻型血友病没有外伤或手术时可以不出血,2/3,患者有家族出血史，检测到,F,或,F,水平缺乏,合理的治疗提高了存活到,65,岁以上的病人数（国外）,2024/11/19,3,自发性出血倾向，伴随终身，婴幼儿期容易出现瘀伤出血程度与凝血,血友病常见出血部位,关节出血,口腔出血,肌肉出血,鼻出血,2024/11/19,4,血友病常见出血部位关节出血 口腔出血 肌肉出血 鼻出血202,关节畸形及血肿,2024/11/19,5,关节畸形及血肿2023/10/15,临床表现：肌肉萎缩 （血友病关节）,2024/11/19,6,临床表现：肌肉萎缩 （血友病关节）2,每年几次关节出血肿胀？,出血部位？,关节功能？,2024/11/19,7,每年几次关节出血肿胀？2023/10/17,人口学特征,美国的血友病因科学合理治疗增加了存活到,65,岁以上,的病人数,治疗合并症,长期关怀 我国？,关怀成本,2024/11/19,8,人口学特征 美国的血友病因科学合理治疗增加,血友病严重程度与出血,重型 中间型 轻型,因子水平,2-5%,轻微损伤出血,因子水平,1%,有计划的治疗，提高因子水平上升一个等级,显著改变疾病的自然病程,降低出血次数，保护关节功能,发生极其昂贵的费用：慈善总会已对,17,岁以下患者援赠,医保、农合已报销,70%,血友病的预防治疗,2024/11/19,30,目的：血友病的预防治疗2023/10/130,替代和预防治疗策略,年龄,治疗疼痛和,严重出血,改善靶关节,改善正常活动,和日常活动,最轻的肌肉,骨骼疾病,接近正常的,肌肉骨骼及,心理社会发展,增加因子替代治疗的强度,0,5,初级预防（不出血或第二次关节出血之前）,二级预防（第二次关节出血之后）,三级预防（关节疾病发作之后）,短期预防,间歇治疗,10 15 20 25 30 35 40,对不同年龄患者的凝血因子替代治疗策略及其对疾病转归的影响,2024/11/19,31,替代和预防治疗策略年龄 治疗疼痛和增加因子替代治疗的强,根据预防治疗开始时间,模式 定义,初级预防 定期连续治疗,2,岁以前开始或第,1,次关节出血前开始,次级预防,A.,定期连续治疗（长期治疗）,2,岁以后开始,或第,2,次,或更多次关节出血后开始,B.,由于频繁出血，周期性,(,短期,),治疗,血友病的预防治疗,2024/11/19,32,根据预防治疗开始时间血友病的预防治疗2023/10/132,2013,中国专家共识,血友病的预防治疗剂量,国际上：,Malmo,方案：每次,25,40U/kg,血友病,A,型,tiw,血友病,B,型,biw,Utrecht,方案：每次,15,30U/kg,血友病,A,型,tiw,血友病,B,型,biw,血友病诊断与治疗中国专家共识（,2013,年版）,中国血友病协作组儿童组,/,预防治疗组试行方案：,血友病,A,型：,F 10U/kg,，,biw,血友病,B,型：,FIX 10U/kg,，,qw,国内目前的预防治疗剂量大部分为,10U/kg,，,biw,2024/11/19,33,2013中国专家共识血友病的预防治疗剂量 2023/10/,血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接（儿童）,江苏省新农合：,1.,2-18,周岁患者,2.,每周注射,2,支,250IU,拜科奇,每季度最多,12,支,全年最多,48,支,新农合,按照所有药品单价,支付,70%,3. 若年度用药,超出,48,支,，,新农合按照,最多,48,支的费用结算，,超出部分的,部分有患者或援助项目承担,中华慈善援助项目：,1.,2,-,18,周岁,2.,中重度,血友病患者,3.,已治疗,6,周、每周,2,次的拜,科奇,预防治疗,的患者,4.,符合慈善要求的经济证明,/,财务标准,5.,每个季度,患者购买,12,支,慈善援助,12,支,6.,每年申请,4,次,例：,儿童,一年,预防治疗需要,96,支,，总费用为,107712,元,中华慈善总会援助,50%,（,53856,）元,医保报销,70%,，病人全年实际自费,16156,元,血友病患者大病补偿和慈善援助项目对接（儿童）江苏,34,18,岁以上中（重）度患者,实行,年度打包付费,，,每年总费用为,8,万（封顶）,按照每出血使用,500IU,重组人凝血因子,3,支治疗计算,所定价格限额结算标准，按实际发生费结算,新农合支付,70%,，超出部分由患者承担,血友病患者大病补偿政策（成人）,18岁以上中（重）度患者 血友病患者大病补偿政策（成人,35,目前治疗,HA,患者出血唯一有效方法,反复输注会产生,F/F,抑制物,优势,不足,输注,rF/F,制剂,2024/11/19,36,目前治疗HA患者出血唯一有效方法 反复输注会产生 优势不,何为抑制物和暴露日？,反复输注凝血因子制剂可产生的一种可特异性抑制或灭活外源性,F/F,的同种异体抗体,称为凝血因子抑制物（,F/F,inhibitor,）,暴露日（,ED,）指患者实际接受凝血因子替代治疗的天数之和，不包括其间的间隔天数,2024/11/19,37,何为抑制物和暴露日？ 反复输注凝血因子制剂,暴露日与抑制物的关系,多在替代治疗的最初,50ED,内产生抑制物,前,20ED,是抑制物产生的最高危险期,超过,100ED,再产生的风险明显减小（免疫耐受）,*Hay CR,Palmer B,，,Chalmers E,，,et a1,Incidence of factor inhibitors throughout life,in sever hemophilia A in the Unite Kingdom,Blood,2011.1 17,：,6367-6370.,2024/11/19,38,暴露日与抑制物的关系 多在替代治疗的最初50ED内产生,抑制物的发生率（国外）,轻中型,HA,约,313%,HA,抑制物发生率,约,57%,重型,HA,约,2530%,*Wight J, Paisley S. The epidemiology of inhibitors in haemophilia A: a systematic review. Haemophilia 2003; 9: 41835.,2024/11/19,39,抑制物的发生率（国外）轻中型HAHA抑制物发生率 重型HA,王鸿利王学锋,赵永强,孙竞,抑制物的发生率（国内）,HA,抑制物,3.9% ( 56 /1435),，,其中重型,4.2% ( 48 /1108 ),，,中型,4.2%,，轻型,2.5%,。,HA,抑制物发生率,9.3%( 20 /215),，,累计发生率,11.6%( 45 /215),，,重型,13.83%,。,334,例,HA,抑制物发生率,6.3%,，,其中重型,8.4%,，,19%,可为高反应型。,2007,2009,2008,2024/11/19,40,王鸿利王学锋赵永强 孙竞 抑制物的发生,抑制物的实验室诊断,Bethesda,法,Nijmegen,法,有较高的特异性及敏感性,简便、经济，但敏感性较差,当抑制物滴度,0.6 BU/ml,，认为存在抑制物,2024/11/19,41,抑制物的实验室诊断Bethesda法Nijmegen法有较高,1,理论上或既往有效的凝血因子替代治疗出现无效或出血加重,3,轻,/,中型患者，可恶化为重型血友病的临床出血表现,2,对重型患者的出血部位、频率或严重程度的改变不明显,抑制物产生后临床表现,2024/11/19,42,1理论上或既往有效的凝血因子替代治疗出现无效或出血加重3轻/,抑制物的分型,低滴度,高滴度,抑制物滴度, 5%,临床无出血或轻度出血,抑制物滴度,5 BU/mL,F,C,水平,5%,临床有出血或严重出血,2024/11/19,43,抑制物的分型低滴度高滴度抑制物滴度 5 BU/mL抑制,抑制物的分型,低反应型,高反应型,输注F后,抑制物滴度,升高5,BU/mL,以上,输注F后,抑制物滴度仍,小于5,BU/mL,2024/11/19,44,抑制物的分型低反应型高反应型 输注F后,阳性者发生抑制物比率,是阴性者的,3,倍,抑制物家族史,种族,F,基因突变,免疫系统基因多态性,黑人发生抑制物比率是,白人,的,2,倍,MHC II类等位基因,如,IL-10,、,TNF-,、,CTLA-4,等,抑制物形成遗传因素,大片段缺失无义突变,内含子,22,倒位,2024/11/19,45,阳性者发生抑制物比率抑制物家族史种族F基因突变免疫系统基因,高强度暴露,预防治疗、按需治疗都可出现,pdF,与,rF,单一种类与混合种类,儿童比成人高,Text,疾病严重程度,暴露日,抑制物形成环境因素,年龄,首次暴露年龄,治疗方式,因子制剂类型,6,个月,重型明显高于轻中型,2024/11/19,46,高强度暴露预防治疗、按需治疗都可出现pdF与rF儿童比成,增加出血的,程度及频率,影响患者的,生活质量,产生治疗难度,增加治疗费用,增加致残率,和死亡率,抑制物产生的危害,2024/11/19,47,增加出血的影响患者的 产生治疗难度增加致残率抑制物产生的危害,抑制物筛查时间？,20ED,50ED,100ED,每,5ED,筛查一次？,每,10ED,筛查一次？,至少半年到一年筛查一次？,2024/11/19,48,抑制物筛查时间？20ED50ED100ED每5ED筛查,治疗原则,抑制物滴度,出血严重程度,既往治疗的免疫反应,个体化治疗方案,迅速控制出血和去除抗体！,2024/11/19,49,治疗原则抑制物滴度出血严重程度既往治疗的免疫反应个体化治疗,美罗华,强的松,CTX,6-MP,IVIG,、血浆置换,免疫抑制剂等其他药物,2024/11/19,50,美罗华强的松CTX6-MPIVIG、血浆置换免疫抑制剂等其他,血友病的治疗进展,长效因子：使因子的半寿期延长,基因治疗：,80,年代起提出基因治疗观念,将特定,DNA,或,RNA,片段导入患者细胞，修复病变基因,用载,F,/F,DNA,的,AAV,病毒载体在血友病小鼠或狗模型修复有缺陷的血友病基因,2024/11/19,51,血友病的治疗进展2023/10/151,6,月时首次发病时,F,1%,，预防治疗,7,年,F,7%,（家庭治疗）,7,岁患儿,2024/11/19,52,6月时首次发病时F1%，预防治疗7年F7%（家庭治疗）,14,岁中学生，预防治疗,2-3%,2024/11/19,53,14岁中学生，预防治疗2-3%2023/10/153,