标题,内容,第二级,第三级,第四级,第五级,仅供内部使用,前列腺癌的内分泌治疗,方芳,湖南省岳阳市一人民医院,PC/GYN/BC-1001-ZO-0001,前列腺癌的内分泌治疗PC/GYN/BC-1001-ZO-00,前列腺癌内分泌治疗的奠基人,查尔斯,-,霍金斯,Charles Brenton Huggins 1901,1998University of Chicago,Gold Medals,AMA,1936,1940 American Cancer Society,1953 Rudolf Virchow Society,1964 Charles L.Meyer Prize,1943 Comfort Crookshank Prize,1957 Cameron Prize,1958 Valentine Prize,1962 Hunter Award,1962 Laurea,1964,前列腺癌内分泌治疗的奠基人 查尔斯-霍金斯,Endocrine-induced regression of cancers,内分泌治疗诱导癌细胞凋亡,诺贝尔医学奖,Nobel Prize in Medicine 1966,结论,：,前列腺癌细胞是激素依赖性的,当供应的激素去除后癌细胞会死亡,.,Studies on prostatic cancer II The effect of castration,of estrogen and of androgen injection on the serum phosphatases in metastatic carcinoma of the prostate.Cancer Res,1941,1:293-9.,Endocrine-induced regression o,前列腺癌内分泌治疗的基础,睾酮,LHRH,垂 体,皮质醇,肾上腺雄激素,前列腺,睾 丸,肾上腺,下丘脑,LH,ACTH,CRH,睾酮,90%,LHRH,:,促黄体生成激素释放激素,LH,:,黄体生成激素,CRH:,促肾上腺皮质素释放激素,ACTH:,促肾上腺皮质激素,前列腺癌内分泌治疗的基础睾酮LHRH垂 体皮质醇肾上腺雄激,内分泌治疗的目的,降低体内雄激素浓度。,抑制肾上腺来源雄激素的合成。,抑制睾酮转化为双氢睾酮。,阻断雄激素与其受体结合。,内分泌治疗的目的降低体内雄激素浓,内分泌治疗的可选方式,1,、去势治疗（,Castration,）,2,、抗雄激素（,Anti-androgen,）,内分泌治疗的可选方式1、去势治疗（Castration）,一.去势治疗,睾丸切除术：去除睾酮及,DHT,（双氢睾酮）的主要来源,药物去势（,LHRHa,）：抑制,LH,的分泌,雌激素（乙烯雌酚）：下调,LHRH,分泌，抑制雄激素活性,目的：使血清睾酮达到去势水平,一.去势治疗睾丸切除术：去除睾酮及DHT（双氢睾酮）的主,什么是,LHRHa,促黄体生成素释放激素类似物,与垂体,LHRH,受体持续作用，导致受体下调,抑制垂体分泌,LH,，从而抑制睾丸分泌睾酮,使用前需注意,Flare,现象（或点火效应），可通过服用抗雄激素加以预防,代表药物：戈舍瑞林（诺雷得）、亮丙瑞林、曲普瑞林,什么是LHRHa促黄体生成素释放激素类似物,FLARE 现象,在注射LHRHa后睾酮水平逐渐升高，在1周时达到最高点，然后逐渐下降，至3-4周是可达,去,势水平（但也有10%的患者睾酮不更达到,去,势水平）。因睾酮的一过性升高可能会导致病情的加剧，所以初次使用时应在注射前2周或当日开始使用抗雄药物。,FLARE 现象在注射LHRHa后睾酮水,使用方法,皮下注射或植入，每,1,月一次,使用前需注意,Flare,现象（点火效应）,使用方法皮下注射或植入，每1月一次,LHRHa？,睾丸切除,？,LHRHa？睾丸切除？,不同方法达到睾酮抑制的时间,睾丸切除术：手术后,3,12,小时,己烯雌酚：用药后,21,60,天,LHRHa,：用药后,3,周,不同方法达到睾酮抑制的时间睾丸切除术：手术后312小时,根本目的：睾酮去势水平,0,4,8,12,24,36,48,0,2,4,8,10,12,14,16,18,20,时间(周),血清睾酮浓度(,nmol/L),LHRH(n=148),睾丸切除术(,n=144),Peeling 1987,睾酮抑制能力与睾丸切除术相同,根本目的：睾酮去势水平0481224364802481012,小 结,在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面，,LHRHa,与睾丸切除术相同,LHRHa,可以代替睾丸切除术,LHRHa,是可逆性治疗，可用于间歇性内分泌治疗,LHRHa,较睾丸切除术昂贵,小 结在睾酮抑制、存活率以及不良事件方面，LHRHa,二.抗雄,A.纯抗雄激素（非甾体类）：,与雄激素受体竞争性结合，达到抑制雄激素的作用，如,Flutamide(,氟他胺,),、,Nilutamide,（尼鲁米特）、,Casodex,（康士得）等。,B.混合性抗雄激素（甾体类）：,除与雄激素受体竞争性结合外，还在下丘脑及垂体水平分别抑制,LHRH,及,LH,释放，如甲羟孕酮、环丙氯地孕酮等，具有心血管毒性。,二.抗雄A.纯抗雄激素（非甾体类）：与雄激素受体,纯抗雄激素的作用机制,雄激素受体,抗雄激素,睾酮,双氢睾酮,竞争性抑制，有受体结合活性为,1:5:500,1,5,500,纯抗雄激素的作用机制雄激素受体抗雄激素睾酮双氢睾酮竞争性抑制,纯抗雄激素的比较,氟他胺,尼鲁米特,康士得,每日服用一次,乳房触痛,70,乳房肿胀,55,性欲维持,100,每日服用一次,暗适应延迟,40,酒精不耐受,10,恶心呕吐,6,间质肺炎,3,每日服用,3,次,乳房发育,61,腹泻、腹痛,15,肝功能损害,10,罕见淤胆性肝炎,资料表明各种纯抗雄激素之间存在治疗效果上的差异,1,Schellhammer PF,et al.Urology 1997;50:330-336.,2 PCTCG,Lancet 2000;355:1491-1498.,3 Klotz L,et al.BJU International 2004;93:1177-1182,.,纯抗雄激素的比较氟他胺尼鲁米特康士得每日服用一次每日服用一次,缓解治疗（晚期、转移,PCa,）减轻症状，改善生活质量,辅助治疗（局限性、局部晚期,PCa,）手术或放疗后预防复发 治疗残留肿瘤,新辅助治疗（局限性、局部晚期,PCa,）在手术或放射治疗前应用 缩小肿瘤，改善肿瘤分期,PC内分泌治疗的种类及定义,缓解治疗（晚期、转移PCa）减轻症状，改善生活质量,缓解治疗,缓解治疗,适应症,转移性前列腺癌，包括N1和M1。,适应症转移性前列腺癌，包括N1和M1。,内分泌治疗方式,去势,最大限度雄激素阻断MAB,间歇内分泌治疗IHT,内分泌治疗方式去势,MAB,理论基础,单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用,全雄阻断同时阻断了肾上腺雄激素作用,目前常用方法为去势治疗抗雄激素,其他包括肾上腺切除术及抗肾上腺药物,MAB理论基础单纯去势治疗只能阻断睾丸雄激素作用,方法：,LHRHa+,非类固醇抗雄药物（氟他胺、康士得）,最大限度雄激素阻断,(MAB),：,MAB,与单纯去势相比,可延长总生存期,3,6,个月,平均,5,年生存率提高,2.9%*,死亡风险降低,20,相应延长无疾病进展生存期*,*Lancet,2000;355:1491-8,*BJU Int,2004;93:1177-82,方法：LHRHa+非类固醇抗雄药物（氟他胺、康士得）最大,间歇内分泌治疗IHT,治疗模式：多为MAB，也可药物去势。,停止标准：PSA0.2ng/ml后，持续3-6m。,重新开始标准：PSA4ng/ml。,间歇性内分泌治疗的基础是药物去势,潜在风险：是否加速雄激素依赖性向非激素依赖性的发展；,在治疗的间歇期肿瘤是否会进展,间歇内分泌治疗IHT治疗模式：多为MAB，也可药物去势。,IHT的意义,可保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞进展到非激素依赖性的进程。,IHT的意义可保持前列腺癌细胞的激素依赖性，延缓前列腺癌细胞,辅助治疗,辅助治疗,辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术后或者根治性放疗后辅以内分泌治疗。,辅助内分泌治疗适应症：,1.病理切缘阳性 2.pN+3.pT3或 pT2伴高危因素(Gleason,7，PSA,20ng/ml);4.局部晚期放射治疗后,定 义,CUA,前列腺癌诊断治疗指南,2009,版,辅助内分泌治疗指对于前列腺癌根治性切除术后或者根治性放疗后辅,辅助内分泌治疗,目的：,治疗切缘残余病灶,治疗残余阳性淋巴结,治疗微小转移病灶,提高长期生存率,CUA,前列腺癌诊断治疗指南,2009,版,辅助内分泌治疗 目的：CUA前列腺癌诊断治疗指南2009版,辅助内分泌治疗,方式,：,最大限度雄激素阻断,药物或手术去势,抗雄激素治疗,甾体类,非甾体类,诺雷得,康士得,CUA,前列腺癌诊断治疗指南,2009,版,辅助内分泌治疗 方式：诺雷得康士得CUA前列腺癌诊断治疗指南,辅助内分泌治疗时机与时限,治疗时机：,多主张术后或放疗后即刻开始,治疗时限：,根据病理分期、副作用和患者经济状况而定,CUA,前列腺癌诊断治疗指南,2009,版,辅助内分泌治疗时机与时限治疗时机：CUA前列腺癌诊断治疗指南,手术后辅助治疗 ECOG 7887,根治性前列腺切除术+淋巴结清扫(淋巴结阳性,n=98),随机分组,即刻内分泌治疗(70%诺雷德 戈舍瑞林,30%,双侧 睾丸切除术),Messing et al N Engl J Med,2006,7,:,472-9,病情观察到复发,N,47,N,51,手术后辅助治疗 ECOG 7887 根治性前列腺切除术+,ECOG 7887:,总生存率,P0.0,4,0,10,20,30,40,50,60,70,80,90,100,110,120,0,20,100,40,60,80,时间(月),生存概率%,即刻内分泌治疗(,n=47),延迟内分泌治疗(,n=51),90,70,50,30,10,Messing et al N Engl J Med,2006,7,:,472-9,中位随访时间：7.1年,ECOG 7887:总生存率P0.04010203040,T,1-2,或,T,3-4,，,N,0-1,M,0,(n=415),随机分组,放射治疗+,诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg(n=20,7,),单纯放射治疗,(,n=,20,8),病情进展时激素治疗,Bolla,M,et al,Lancet,2002,；,360,：,103-8,放疗后辅助治疗 EORTC 22863,T1-2 或T3-4，N0-1 M0随机分组放射治疗+单,EORTC 22863:,5年总生存率,生存概率%,0,1,2,3,4,6,7,8,9,10,5,0,20,40,60,80,100,62%,(52-72%),7,8,%,(72-8,4,%),时间(年),放射治疗+诺雷德(戈舍瑞林)3.6,mg(n=20,7,),单纯放射治疗(,n=,208,),90,70,50,30,10,Bolla,M,et al,Lancet,2002,；,360,：,103-8,P=0.0002,EORTC 22863:5年总生存率生存概率%012346,结 论,药物去势可作为根治性前列腺切除术及前列腺癌放疗的有效辅助治疗手段,应用辅助治疗，可明显提高总生存率及无病生存率，改善患者预后,结 论药物去势可作为根治性前列腺切除术及前列腺癌放疗的有效,新辅助治疗,新辅助治疗,在前列腺癌根治术或放射治疗前，应用激素治疗（主要是药物去势）的手段，缩小肿瘤体积，降低肿瘤分期，以达到提高手术或放疗效果，改善患者预后的目的。,定 义,在前列腺癌根治术或放射治疗前，应用激素治疗（主要,适应症及治疗时间,适应症：T2c、T3a期。,治疗时间：,3-,9个月。,适应症及治疗时间适应症：T2c、T3a期。,方法,MAB