Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,第,九,章 抗过敏药和抗溃疡,(kuyng),药,第一页，共四十二页。,概述,(i sh),一、组胺,(z n),组胺也是一种,(y zhn),体内递质，它是由L-组胺,酸脱羧而成，以非活性的结合状态存在。,L-组胺酸,组胺酸脱羧酶,组胺,第二页，共四十二页。,二、组胺,(z n),受体,组胺,(z n),在体内存在,4,种受体H,1,、H,2,、,H,3,和H,4,受体,H,3,受体主要分布,(fnb),在中枢,第三页，共四十二页。,组胺,(z n),酸脱羧酶,Histamine,激活H,1,受体,血管舒张、毛细血管渗透性增强,(zngqing),，导致血浆渗出，,局部组织红肿、痒感；可使支气管和胃肠道平滑肌,收缩，严重时导致支气管平滑肌痉挛，致使呼吸困,难，,变态反应,激活H2受体,胃酸分泌增加，,溃疡,H3受体,分布在中枢，参与血压、心率和体温的控制,Histidine,第四页，共四十二页。,三、作用,(zuyng),机制,物理,(wl),或化学刺激(内源或外源),H,1,受体拮抗剂,肥大细胞,组胺,H,1,受体,（支气管上）,过敏反应,H,2,受体,（胃细胞膜上),溃疡,H,2,受体拮抗剂,第五页，共四十二页。,抗组胺,(z n),药,阻断,(z dun),组胺释放,竞争,(jngzhng),组胺受体,H,1,受体拮抗剂,H,2,受体拮抗剂,抗过敏药,抗溃疡药,第六页，共四十二页。,第一节 组胺,(z n),H1受体拮抗剂,Histamine H1 Receptor Antagonists,第七页，共四十二页。,外源性物质（如食物、动物皮毛、花粉、灰尘和某些多糖或蛋白质类的抗原或变应原）对人体能引起变态性或过敏性反应（常见枯草热、瘙痒、接触性皮炎以及过敏性哮喘和休克等），这已证明与体内组胺,(z n),释放有关，故H1受体拮抗剂 已被广泛用作抗过敏药。,第八页，共四十二页。,分类,(fn li),乙二胺类,曲吡那敏；,氨烷基醚类,苯海拉明；,丙胺类,氯苯那敏；,三环类,泰尔登，赛庚啶，氯雷他定，酮替芬,哌嗪,(pai qn),类,西替利嗪；,其它类 特非那定,第九页，共四十二页。,一、乙二胺类H1受体拮抗剂,1.1942-1944年 发现有效药,:,安妥根,2.1946年发现,:,曲吡那敏，是至今仍常用,(chn yn),的抗组胺药之一，作用比随后发现的苯海拉明强而持久，副作用较轻,第十页，共四十二页。,二、氨烷基,(wnj),醚类H1受,体,体拮抗剂,1.1943年,苯海拉明应,用,用于临床，,是,是应用较广,的,的抗过敏药,，,，有中枢,(zhngsh),抑制的副作,用,用,2.茶,苯,苯海明（乘,晕,晕宁）：苯,海,海拉明与8-氯茶碱成,盐,盐，其副作,用,用减轻，用,于,于防治晕动,症,症,3.卡,比,比沙明：经,结,结构进一步,改,改造后其作,用,用更强。,第十一页，,共,共四十二页,。,。,三、丙胺类H1受体拮,抗,抗剂,运用生物等,排,排原理,(yunl),，将乙二胺,类,类和氨烷基,醚,醚类结构中N,O用-CH-替代,，,，获得一系,列,列芳丙胺结,构,构化合物,非尼拉敏：,毒,毒性降低，,治,治疗指数约,为,为曲吡那敏,的,的4倍,第十二页，,共,共四十二页,。,。,N,，,N,-二甲基-,-（4-氯,苯,苯基）-2-吡啶,(bdng),丙胺顺丁烯,二,二酸,马来酸氯苯,那,那敏（,扑尔敏,）,ChlorphenamineMaleate,氯苯那敏：,等,等效,(dnxio),剂量氯苯那,敏,敏为曲吡那,敏,敏的1/10，,其消旋体的,马,马来酸盐,，,，又名扑尔,敏,敏。,第十三页，,共,共四十二页,。,。,四、三环类H1受体拮,抗,抗剂,将上述各类,分,分子中的两,个,个芳环的邻,位,位相互连结,(linji),，即构成三,环,环类。,泰尔登：有,顺,顺反异构体,，,，其反式的,抗,抗组胺,(z n),活性比,苯海拉明大17倍；但,顺,顺式泰尔登,的,的安定作用,比,比反,式的大,代表,(dibio),药,第十四页，,共,共四十二页,。,。,氯雷他定,loratadine,4-（8-,氯,氯-5,6-二氢-11,H,-苯并5,6-环,庚,庚烷1,2-b吡,啶,啶-11-,亚,亚基）-1-哌啶羧酸乙酯,1986年,上,上市，为无,镇,镇静,(zhnjng),作用的高效,抗,抗组胺药，,治,治疗慢性荨,麻,麻疹的疗效,较,较好。,第十五页，,共,共四十二页,。,。,五、哌嗪,(paiqn),类 H1受,体,体拮抗剂,除具有较强,的,的H1受体,拮,拮抗剂作用,外,外，又各有,特,特点，有的,有,有平喘效果,(xiogu),；有的具有,抗,抗晕动作用,；,；还有的具,有,有钙离子通,道,道阻断作用,。,。,第十六页，,共,共四十二页,。,。,布克立嗪,西替利嗪,引入亲水性,基,基团Cetirizine，亲,酯,酯性降低,(jingd),，中枢作用,降,降低,(jingd),第十七页，,共,共四十二页,。,。,盐酸,(ynsun),西替利嗪Cetirizine Hydrochloride,2-4-（4-氯,苯,苯基）苯基,甲,甲基-1-哌嗪基,乙,乙氧基乙酸,二,二盐酸盐,由于Cetirizine易离子,化,化，不易透,过,过血脑屏障,，,，进入中枢,神,神经系统的,量,量极少，,减少了中枢,副,副作用，作,用,用强而持久,，属于非镇静性,抗组胺药，,是,是第二代抗,组,组胺药的代,表,表,(dibio),药物之一。,第十八页，,共,共四十二页,。,。,六、其它,(qt),类型-非镇,静,静H,1,受体拮抗剂,新型抗组胺,药,药,优点：选择,性,性外周H1,受,受体拮抗剂,，,，非镇静,(zhnjng),性,缺点：心脏,毒,毒性，咪唑,斯,斯汀除外,第十九页，,共,共四十二页,。,。,特非那定,亲水性增加,(zngji),第二十页，,共,共四十二页,。,。,特非那定,阿司咪唑,(m zu),（息斯敏）,，,，已经被禁,用,用,左卡巴斯汀,：,：常用,(chn,yn,),于鼻眼过敏,的,的防护,增加,(zngji),活性,两者用于过,敏,敏性鼻炎、,结,结膜炎及,皮肤过敏性,疾,疾病,第二十一页,，,，共四十二,页,页。,限制药物进,入,入中枢和提,高,高药物对H1受体的选,择,择性，是设,计,计和寻找新,型,型抗组胺药,的,的指导思想,，,，并由此发,展,展出了非镇,静,静性（Nonsedative）H1受体拮,抗,抗剂。,前述的Clemastine（氨,烷,烷基醚类）,、,、Acrivastine（丙胺,类,类）、Loratadine（三,环,环类）和Cetirizine（,哌,哌嗪类）都,属,属于非镇静,性,性H1受体,拮,拮抗剂。,Acrivastine和Cetirizine是通过,(tnggu),引入亲水性,基,基团使药物,难,难以通过,(tnggu),血脑屏障进,入,入中枢，克,服,服镇静作用,的,的。而Clemastine和Loratadine是,对,对外周H1,受,受体有较高,的,的选择性，,避,避免中枢副,作,作用。其它,的,的非镇静性,抗,抗组胺药大,多,多属于选择,性,性外周H1,受,受体拮抗剂,。,。,第二十二页,，,，共四十二,页,页。,根据结构,(jig,u),，分为六个,结,结构,(jig,u),类型,根据中枢作,用,用，分为经,典,典的和非镇,静,静性的,以80年代,为,为界限，分,为,为第一代和,第,第二代,研究方向：,改善中枢,(zhngsh),抑制的副作,用,用,增加受体选,择,择性,增加药物的极性,增加与H1受体的亲和力,第二十三页,，,，共四十二,页,页。,三、H,1,受体拮抗剂,构,构效关系,(gunx),芳环,连接,(linji),部分,叔胺,1、Ar,1,和Ar,2,为芳环、芳,杂,杂环或三环,；,；Ar,1,和Ar,2,不共平面,(pngmin),，活性,2、,氨基醚类,乙二胺类,丙胺,3、NR,1,R,2,一般是叔胺,结,结构，也可,以,以是环系统,的,的一部分，,一,一般为二甲,氨,氨基和四氢,吡,吡咯基。,n=2,3,第二十四页,，,，共四十二,页,页。,第二节,组,组胺,(z n),H,2,受体拮抗剂,H,2,-ReceptorAntagonist,第二十五页,，,，共四十二,页,页。,H,2,受体拮抗剂,的,的发展,(fzh,n),1964年,，,，以药物学,家,家Black博士为首,的,的研究小组,开始 H,2,受体拮抗剂,的,的研究工作,要得到,(d d,o),抑制胃酸分,泌,泌的抗胃溃,疡,疡的药物,第二十六页,，,，共四十二,页,页。,布立马,(l m,),胺,第一个临床,试,试用的H2,受,受体拮抗剂,口服,(kuf,),吸收难,无,激,激动，拮抗,减,减弱；口服,(kuf,),无效,甲硫咪特,拮抗作用为,布立马,(l m,),胺,的10倍,对,对H2选,择,择性增加；,但,但引起粒细,胞,胞减少,对,肾,肾有毒性,一、含柔性,连,连结链类,西咪替丁,克服了,甲硫咪特的,缺,缺点,拮抗更强,成,成为广泛应,用,用的抗消化,溃,溃疡药,但,有,有引起乳房,增,增大和精神,错,错乱的副作,用,用。第一代H2受体拮,抗,抗剂。,1972年,1974年,第二十七页,，,，共四十二,页,页。,西咪替丁的,药,药物,(yow,),设计,组胺,(z n),N-咪基组,胺,胺,(z n),SKF91486,部分拮抗,拮抗增加，,仍,仍有激动,第二十八页,，,，共四十二,页,页。,第二代抗溃,疡,疡,(kuy,ng),药,雷尼替丁,1979年,为呋喃,(fnn),类,二甲,(r ji),氨甲基呋喃,环,环,氰亚氨基,硝次甲基,西咪替丁,第二十九页,，,，共四十二,页,页。,第三代抗溃,疡,疡,(kuy,ng),药,法莫替丁,为噻唑,(sizu),类,分子,(fnz,),内氢键,噻唑环,咪基,氨磺酰亚胺,降,降低咪基碱,性,性,对H,1,、M、N、,、均无,协,协同或拮抗,作,作用，为目,前,前最强效的H,2,受体拮抗剂,。,。,第三十页，,共,共四十二页,。,。,第一个H,2,受体拮抗剂,第一个临床,试,试用,(shy,ng),的,H,2,受体拮抗剂,，,，口服吸收,难,难,布立马,(l m,),胺,第三十一页,，,，共四十二,页,页。,得到甲硫咪,特,特,侧链次甲基,换,换成硫原子,，,，形成吸电,子,子的含硫四,原,原子链，环,的,的5 位接,上,上的甲基，,使,使环上电子,云,云密度增加,。,。作用,(zuy,ng),为布立马胺,的,的10倍，,但,但引起粒细,胞,胞减少，肾,毒,毒性,第三十二页,，,，共四十二,页,页。,西咪替丁上,市,市,(shng sh),第一个H2,受,受体拮抗剂,药,药物,1976年,在,在英国率先,上,上市,克服了甲硫,米,米特的缺点,，,，作用更强,，,，成为广泛,应,应用的,抗消化性溃,疡,疡药，但有,引,引起乳房,(rfng),增大及精神,错,错乱的副,作用,第三十三页,，,，共四十二,页,页。,西咪替丁在,治,治疗上的成,功,功,西咪替丁改,变,变,(gibin),了传统用抗,酸,酸剂和手术,的,的胃溃疡的,治,治疗方法,胃溃疡治疗,上,上的“,泰胃美,”革命,第三十四页,，,，共四十二,页,页。,西咪替丁在,商,商业,(shngy),上的成功,第一个上市,的,的H2受体,拮,拮抗剂,上市时 20美元100粒,药学史上第,一,一个每年的,销,销售额超过,十,十亿美元的,药,药