Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Click to edit Master title style,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,从作用机制和临床证据看靶向药物的持续治疗,专业资料，仅供医药卫生专业人士参考,从作用机制和临床证据看靶向药物的持续治疗专业资料，仅供医药卫,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制,抗血管生成药物维持跨线的临床证据,抑制剂持续应用的限制,主要内容抗血管生成治疗药物的作用机制,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制,抗血管生成药物维持跨线的临床证据,抑制剂持续应用的限制,主要内容抗血管生成治疗药物的作用机制,影响药物疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常,肿瘤内血管系统结构异常,1.,.2001;2.,.2011;3.K.,7 2005:.307.5706.58-62:10.1126.1104819,肿瘤内血管壁,的,细胞功能,异常,1,2,Week 11,Week 13,Week 16,有效药物无法到达肿瘤组织,胸腹水生成，影响生活质量,影响药物疗效的重要原因之一是肿瘤组织血管异常肿瘤内血管系统结,抗血管生成的关键，在于持续抑制通路,1.2004;2.,.2005;3.,.2006;4.,.2006;5.,.1992;6.,.2003;7.2005;8.,.2005;9.2001;10.,.2002;11.2002;12.,.J 2002，1,.2005;2.2004;3.,.2004;4.2002;5.,.2004;6.,.J 2006;7.O,.J 2000;8.,.J()2000;9.,.J 1998;10.,.2004;11.,.J 1998;12.,.2007;13.,.J 2002;14.,.1997,受体,促进现有内皮细胞的存活1,2,68,有助于血管异常化1,2,6,7,9,刺激新血管生长1,2,68,10,增加血管通透性11,12,VEGF,和其受体相互作用是血管生成的关键调节因素,15,，,高,VEGF,水平与临床预后不佳相关,6,19,抗血管生成的关键，在于持续抑制通路1.2004;,贝伐珠单抗精准靶向，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2,贝伐珠单抗,受体,1.;2.,.1997;3.,贝伐珠单抗阻止与受体的结合 1,2,贝伐珠单抗的清除半衰期长（约20天），有助于持续控制肿瘤3,贝伐珠单抗精准靶向，抑制血管生成，持续控制肿瘤1,2贝伐珠单,对比传统治疗，贝伐珠单抗的三大作用能抑制肿瘤，提高疗效120,1.,.2005;2.,.2004;3.O,.2009;4.,.2004;5.,.2006;6.,.2007;7.,.2007;8.,.2008;9.,.J 2004;10.,.2005;11.,.2010;12.,.2010;13.,.2007;14.,.J 2002;15.,.2009;16.,.2009;17.,.J 1998;18.,.2010;19.,.J 2008;20.,.J 2009,现有血管退化13,抑制新生血管13,8,现有肿瘤血管的,通透性降低1113,对比传统治疗，贝伐珠单抗的三大作用能抑制肿瘤，提高疗效12,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制,抗血管生成药物维持跨线的临床证据,抑制剂持续应用的限制,主要内容抗血管生成治疗药物的作用机制,3 研究设计：,维持治疗,卡培他滨 625 2,连续,贝伐珠单抗 7.5 ,d1,q3w,研究前诱导治疗：贝伐 q3w x 6,卡培他滨 1000 2,.d1-14,奥沙利铂 130 2,d1,贝伐珠单抗 7.5 ,d1,观察,卡培他滨,+,贝伐珠单抗,PD,再次使用,XELOX+,贝伐,PD,PFS1,PFS2,组织学确认的,mCRC,年龄,18,岁,WHO PS 0-1,6,个周期,XELOX+,贝伐一线治疗后,SD/CR/PR,可进一步接受,XELOX+,贝伐治疗,转移灶不可接受根治性切除,(N=558),主要,研究,终点：,PFS2,2,.2014.388,3 研究设计：维持治疗研究前诱导治疗：贝伐 q3w x 6观,维持组较观察组延长了13研究1,061218243036,PFS1,估计值,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,279841810765,时间,(,月,),处危险：,2781739653361810,4.1,8.5,未包括随机前,6,周期,Bev+,希罗达诱导治疗,(4-5,个月,),观察,维持,分层,HR,p,值,中位,PFS1,4.1m95%CI:3.9-4.2,8.5m95%CI:6.5-10.3,0.43 95%CI:0.36-0.52,0.0001,校正,HR 0.39 95%CI:0.33-0.48,M,.2014 3504.,维持组较观察组延长了13研究1061218,维持组较观察组显著延长2,观察,维持,分层,HR,p,值,中位,PFS2,8.5m95%CI:7.4-10.4,11.7m95%CI:10.1-13.3,0.67 95%CI:0.56-0.81,0.0001,8.5,11.7,PFS2,估计值,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间,(,月,),处危险：,061218243036,2791821013716127,27820613676462613,校正,HR 0.64 95%CI:0.53-0.76,M,.2014 3504.,2：从随机分组到再次引入治疗进展时的时间,由于任何原因不能再次接受方案的患者，2被认为与1相同,维持组较观察组显著延长2观察中位 PFS28.511.7PF,维持组较观察组显著延长2,.2014.388,2,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,时间(月),061218243036,观察组,维持治疗组,分层,HR(95%CI)p-,值,中位,TT2PD,11.1,个月,95%CI:10.3-12.6,13.9,个月,95%CI:12.3-15.6,0.68(0.570.82)0.0001,11.1,13.9,2：至疾病二次进展的时间，从随机分组到包括1之后给予包括在内的任何治疗进展的时间,维持组较观察组显著延长2,.2014.388,多变量模型中的重要因子：对诱导治疗的反应，异时性/同时性转移是/否进行了原发灶的切除,维持治疗组观察组亚组 事件 事件 (95%),对诱导治疗的反应 141/182156/1840.77(0.57 1.04)88/96 83/95 1.03(0.69 1.53),分组异时性转移 48/59 72/881.06(0.65 1.73)同时性转移/原发灶未切108/12393/1071.03(0.72 1.49)同时性转移/原发灶切除73/9674/840.50(0.33 0.77),总体结果 229/278239/2790.85(0.71 1.02),亚组分析在99%,总体在95%,0,0.5,1.0,1.5,2.0,维持治疗组,更优,观察组,更优,的患者，维持治疗获益更多,3：的亚组分析,.2014.3503,多变量模型中的重要因子：对诱导治疗的反应，异时性/同时性转移,0207:治疗模式,.2014.3503,*+,任何*,无治疗,诱导:24周,维持,再次诱导,贝伐使用标准剂量(5 q 2周 或 7.5 q 3 A组;7.5 3q 3周 B组),R,首次进展,二次进展,1,分层,辅助治疗.,.,基线,+,*+,奥沙利铂,疗效为,D,.2014 3503.,0207:治疗模式,.2014.3503*,自维持治疗开始后的1,B vs A:HR=1.21;95%CI:0.951.56;log-rank p=0.13,C vs A:HR=2.06;95%CI:1.602.66;log-rank,p0.001,C vs B:HR=1.57;95%CI:1.241.99;log-rank,p9个月),自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),自基线的 (0/1,2),BEV+,标准一线化疗,(,以奥沙利铂为基础,或以伊立替康为基础,)(n=820),随机,1:1,标准二线化疗,(,以奥沙利铂为基础或以伊立替康为基础,),直至,PD,贝伐珠单抗,(2.5 mg/kg/w)+,标准二线化疗,(,以奥沙利铂或,以伊立替康为基础,),直至,PD,PD,化疗更换,奥沙利铂,伊立替康,伊立替康,奥沙利铂,PD,PD,.2012.3503,18147（）研究设计(期)研究在欧洲与沙特的220个中,:人群,a主要分析方法；b根据一线 化疗(以奥沙利铂为基础，以伊立替康为基础)，一线(9个月,9个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),基线 (0,1)分层,OS,估计,时间,(,月,),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,0612182430364248,处危险患者,CT 410 293 162 5124 7 3 2 0,BEV+CT 409 328 188 6429 13 4 1 0,化疗,(n=410),贝伐珠单抗,+,化疗,(n=409),9.8,个月,11.2,个月,未分层,a,HR:0.81(95%CI:0.690.94),p=0.0062(log-rank,检验,),中位随访:化疗,9.6个月(范围 045.5);贝伐珠单抗+化疗,11.1个月(范围 0.344.0),.2012.3503,:人群 a主要分析方法；b根据一线 化疗(以奥沙利铂为基,：人群,估计,时间(月),1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,06121824303642,处危险患者,410 119 20 6 4 0 0 0,409 189 45 12 5 2 2 0,化疗(410),贝伐珠单抗+化疗(409),4.1,5.7,未分层a:0.68(95%:0.590.78)p0.0001(检验),分层b:0.67(95%:0.580.78),p9个月)，自末次贝伐珠单抗给药时间(42天,42天),基线 (0,1)分层,：人群 估计时间(月)1.00.80.60.40.200,贝伐珠单抗拥有充分的维持跨线证据,贝伐珠单抗+,卡培他滨,初始,未治疗的患者,贝伐珠单抗+(6 周期),贝伐珠单抗单药,贝伐珠单抗+(6周期),贝伐珠单抗+,厄洛替尼,贝伐珠单抗+,双药化疗,(612 周期),贝伐,3,贝伐珠单抗+卡培他滨,贝伐珠单抗,5,或卡培他滨,+贝伐再次诱导,直至二次进展,1,0207,1,贝伐珠单抗,(24 周),贝伐珠单抗,+,（18周）,联合,卡培他滨,维持,联合,厄洛替尼维持,贝伐单药维持,贝伐珠单抗,+双药化疗A,贝伐珠单抗,+双药化疗B,联合化疗跨线,贝伐珠单抗拥有充分的维持跨线证据贝伐珠单抗+初始贝伐珠单抗,主要内容,抗血管生成治疗药物的作用机制,抗血管生成药物维持跨线的临床证据,抑制剂持续应用的限制,主要内容抗血管生成治疗药物的作用机制,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，较少出现获得性耐药1,1。S,.21.3 505-515.2000；2 A.，11219，3.,11156；4;2005;5.,.2004,作用于肿瘤细胞：,基因不稳定，持续使用抑制剂5-6月后使状态发生改变2、3,生长因子,3K,遗传学稳定8、9,其他,血管内皮细胞,贝伐珠单抗,作用于肿瘤微环境：,基因稳定4、5,不同于直接作用于肿瘤组织的药物，贝伐珠单抗作用于肿瘤微环境，,连续使用抑制剂治疗5-6个月后，野生型患者发生突变，导致治疗耐药和失败,N=24,患者,(%),(n=9),3,例患者出现了,多重,KRAS,突变,2,种突变,1,例,4,种突变