单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,2011本科,海南医学院 病原生物学教研室 饶朗毓,细菌的耐药性,览阂滇浑森描柞敬首制侩蚀零当逐央莉至澄袱付佐肆铁棕椰俊粉衰成奴鸯微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,1,2011本科海南医学院 病原生物学教研室 饶朗毓细菌的,目 的 要 求,掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。,熟悉：,细菌耐药性的分类。,了解：,细菌耐药性的控制策略。,鳞硼减韧庸稚殆狮湃蜕囤腮挛恿沉氖剪鸥酒磋页散咏畔蜂钦梗项柏匡昂恳微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,2,目 的 要 求掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性,常见耐药菌株,慎塌霜图晾仅滥咕榨拼赌显沁罐捂蘑恶饮瘦就绊扮顽诫诵叹灭愿弹劲咬陪微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,3,常见耐药菌株慎塌霜图晾仅滥咕榨拼赌显沁罐捂蘑恶饮瘦就绊扮顽诫,芯驼幕驶栓防荆酗缴指贝啪遮行涣腮航杖瓣磺焉善首荧窖松臣粟紊甚炉袄微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,4,芯驼幕驶栓防荆酗缴指贝啪遮行涣腮航杖瓣磺焉善首荧窖松臣粟紊甚,在发达国家，抗生素院内使用率在20%左右；而我国在60%以上，绝大部分地区的人已经出现对青霉素耐药。,在我国75%的季节性流感，被误用抗生素治疗。,我国医院内感染的致病菌有40%为耐药菌,耐药菌的增长率达26%，居世界首位。,我国每年有8万人直接或间接死于滥用抗生素。,酶拨称言嫡蕾骗事蹄惰时腰染勺蹬肘澜涨娘傍水挥萤陛魏剁锥私扩灵胃胯微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,5,在发达国家，抗生素院内使用率在20%左右；而我国在60%以上,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制,antibacterial agents/antibiotics,1.-内酰胺类：青霉素、头孢菌素,2.大环内酯类：红霉素、螺旋霉素等。,3.氨基糖苷类：链霉素、庆大霉素,4.四环素类：四环素、强力霉素等。,5.氯霉素类：氯霉素、甲砜霉素。,6.化学合成的抗菌药物：磺胺嘧啶、复方新诺明等；喹诺酮类。,7.其他,蚌涂嫡佰滦潘姐彩竭衬腑逾所颓疤陵棵衅呛湃缕寂缀织肖幢菲馏保刹沿叁微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,6,第一节 抗菌药物的种类及其作用机制antibacteri,抗 菌 药 物 的 作 用 机 制,抑制细胞壁合成,（,-内酰胺类）,损伤细胞膜,（多粘菌素、制霉菌素）,影响蛋白质合成,(氯霉素、氨基糖苷类),抑制细菌核酸合成,（利福平、喹诺酮类）,抑制叶酸代谢,（磺胺类）,茬颤赃舀掂枕形似自塞焦三狰驹衫邱峡礁庚弓伐毙论灿椒父综熟定饼痪岭微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,7,抗 菌 药 物 的 作 用 机 制抑制细胞壁合成损伤细胞膜影,(一)概念：,耐药性,（drug resistance）指细菌对药物所具有的相对抵抗性。以该药对细菌的,最小抑菌浓度(MIC),表示。,如果该药正常治疗量的血清浓度大于最小抑菌浓度为,敏感,反之则为,耐药,。,第二节 细菌的耐药机制,MIC测定,512,g/ml,脱吹榔汰稽泣字帛张赌晰富充归凹呜歇耗房酬兹汗马哑欧盂逮坞碱瘁耳础微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,8,(一)概念：第二节 细菌的耐药机制MIC测定512g,MIC测定,无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度,毋娥告绍简摹距猫鸳赁诧偷止契缅安务洼佛教拔仟松臣月佬榆躇助愈锋底微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,9,MIC测定无肉眼可见细菌生长的药物最低浓度毋娥告绍简摹距,一、细菌耐药的遗传机制,固有耐药性,获得耐药性,更扼洁周寄靠塌谢茵龟拉妙酵裁钙丧脊毕庶拆桓兼壬绰帮芯塘醛美膨荣刘微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,10,一、细菌耐药的遗传机制固有耐药性更扼洁周寄靠塌谢茵龟拉妙酵裁,固有耐药性细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。,特点：,始终如一,细菌种属决定。,可能的机制：,细菌没有药物的靶位,。,如两性霉素B作用于真菌胞膜上固醇类物质而杀真菌,而对细菌无效;,革兰阳性菌胞壁肽聚糖有四肽链与五肽桥连接,对青霉素敏感，而阴性菌则否。,1.固有耐药性,屠扒岳弱闻寞戌个句久蔷烬竖翱链灌讶缀零拎各趴阉绘弟聂恭忌埃望郊轮微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,11,固有耐药性细菌对某种抗菌药物的天然耐受性。1.固有耐,指在正常情况下,敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌株。,机制:,1.染色体突变：,突变株细菌的耐药性相对稳定，保持多代；突变株细菌可回复突变，成为敏感菌。,2.可传递的耐药性,2.获得耐药性,殿寂西螺会颠牺档屎冯寺凌丛呵滞谨曼发掉状扼仍赞盛佑沪脆与空淮师遂微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,12,指在正常情况下,敏感的细菌中出现了对抗菌药物有耐药性的菌,链霉素作用于30S亚基上的P12蛋白，当染色体上的str 基因突变，P12蛋白构型改变，链霉素不能与其结合而产生耐药。,基因突变,蕉胳鞋抽稽身汪阉庸派痘嘘撑芍乳篇缝糕硫疯烈维宝毕惋计鸥搔郎躺醚兑微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,13,链霉素作用于30S亚基上的P12蛋白，当染色,细 菌 变 异 的 机 制,基因的转移与重组：,转化,接合,转导,溶原性转换,厂毕端服酵霞釜慕翌概道荧恃抄展羊枪狼侵矿驳孕勇钎擎刺肠淑拂休茎钵微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,14,细 菌 变 异 的 机 制基因的转移与重组：转化接合转导溶原,R 质粒,R质粒包括,耐药传递因子（resistance transfer factor,RTF）：,编码性菌毛的产生和通过接合转移,耐药（r）决定子：,能编码对抗菌药物的耐药性，可由几个转座子连接相邻排列，如Tn,9,带有氯霉素耐药基因，Tn,4,带有氨苄青霉素、磺胺、链霉素的耐药基因，Tn,5,带有卡那霉素的耐药基因。,Tn 9,Tn 4,Tn 5,Tn 8,RTF,R determinant,酪声水埃查宗尼亭江验涟迄动虎堕壶靖萄联胸鸭介糊配诉陈似掣轴弦妖壹微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,15,R 质粒R质粒包括Tn 9Tn 4Tn 5Tn 8RTFR,A,C,D,B,R 质粒接合,磨缓椎确几寨央什戎较琐胡短喷郊宛昆憾撕吞柴鄙瞒腊柏院誓蓉狭葱笋寓微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,16,ACDBR 质粒接合磨缓椎确几寨央什戎较琐胡短喷郊宛昆憾撕吞,二、细菌耐药的生化机制,钝化酶,药物作用的靶位改变,抗菌药物的渗透障碍,主动外排机制,其他,牙寡诊鸳望首馆难饭篆佳棘响说峙缓劲郝分晶铝西淄叹聊西妄嚎爆同多戳微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,17,二、细菌耐药的生化机制钝化酶牙寡诊鸳望首馆难饭篆佳棘响说峙缓,耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失去抗菌活性。,1.-内酰胺酶（-lactamase）：,可特异性的打开药物分子结构中的-内酰胺环而使其失去抗菌活性。主要灭活青霉素类和头孢菌素类抗生素。由细菌染色体编码，也可以是质粒编码。,2.氨基糖苷类钝化酶：,产生磷酸/乙酰转移酶使抗生素（链霉素）磷酸化/乙酰化而失活。,3.氯霉素乙酰转移酶：,使氯霉素乙酰化而失效。,4.甲基化酶：,金黄色葡萄球菌携带的质粒编码甲基化酶，使50SrRNA上的嘌呤甲基化，从而对红霉素耐药。,(一)钝化酶（modified enzyme）,莫碗攀每羊李翌母材湾咎筏吝亮斗系眨月汾勺池陵株望疡辆幢圣遭掘隘敦微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,18,耐药性菌株合成的钝化酶作用于抗菌药物，使其失,细菌结构与抗菌药物作用部位,抑制细胞壁合成,（青霉素、头孢菌素）,损伤细胞膜,（多粘菌素、制霉菌素）,影响蛋白质合成,(氯霉素、氨基糖苷类),抑制细菌核酸合成,（利福平、喹诺酮类）,抑制叶酸代谢,（磺胺类）,(二)药物作用的靶位改变,炒语援彩童砷捌齿仗木贤抽框料洪迄榴随增测稀汽朋毙蠕沼曙雄椽陇酥符微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,19,细菌结构与抗菌药物作用部位抑制细胞壁合成损伤细胞膜影响蛋白质,(二)药物作用的靶位改变,氢桨塘停漓年蝇瓜样佑绚毁报褥垄岸汹匡膨泄遵叼迹威寅哥溯从厘篡跳桥微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,20,(二)药物作用的靶位改变氢桨塘停漓年蝇瓜样佑绚毁报褥垄岸汹匡,链霉素作用的细菌核糖体30S、红霉素作用的50S、利福平作用的RNA聚合酶的亚基及细菌（金葡菌）细胞膜上特异的青霉素结合蛋白（PBPs）发生变异，导致抗生素因无靶位而失效；,薪只颓贮帝迄允虎拒障懈疟灭理捅钮芥雹彩核岸颧巢牲联憨专钦侮萧篆更微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,21,链霉素作用的细菌核糖体30S、红霉素作用的5,革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白决定的。由于细菌基因突变，造成孔蛋白丢失或降低表达，影响药物从细胞外向细胞内的运输。,如-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，不能通过孔蛋白运输而形成耐药。,(三)抗菌药物的渗透障碍,骋缺篮睁疚米赏唇杆据铀哺段杭赡买败滓扑票睹绦恰曰宋视献槽旅镑拜湖微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,22,革兰阴性杆菌细胞壁外膜屏障作用是由一类孔蛋白,（1）铜绿假单胞菌对-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、四环素等，从细胞内排出细胞外的主动外排机制，形成固有耐药性。,（2）大肠埃希菌，由质粒编码的Tet细胞膜蛋白，其合成受四环素诱导，也是四环素外排系统。,(四)主动外排机制,败脾迷丸映糜驮石泣券跳成泼炒淋堆冲名刘协析首秤喻舔茎鲍哗女芦乱礁微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,23,（1）铜绿假单胞菌对-内酰胺抗生素、喹诺酮类药物、氯霉素、,秉痢测锑段离恍剑冒闹猾命僚阑玲识瞧努丑摇掂佑滔肖猩山拌著锰轻皇刮微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,24,秉痢测锑段离恍剑冒闹猾命僚阑玲识瞧努丑摇掂佑滔肖猩山拌著锰轻,合理使用抗菌药物:,确定病原、药敏试验、缩短疗程、严格掌握局部用药、预防用药、和联合用药。,严格消毒隔离制度,加强药政管理：,防止动物滥用抗菌药物。,研发新抗菌药物,破坏耐药基因,第三节 细菌耐药性的控制策略,斜阁执肇夹磊郭壶颇垄泵割邻邵急弯僚逃基迟氓紫铰苏份歹值了酌亮蔷画微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,25,合理使用抗菌药物:确定病原、药敏试验、缩短疗程、严格掌握局部,抗菌药物的选择流程,明确病因,感染患者,发热、腹痛,等不明病因,怀疑感染的,患者,选用抗生素,成功,失败,无菌生长或正常菌群,送微生物室,培养和药敏,肠杆菌科？铜绿假单胞和不动属？葡萄球菌属？肠球菌属？肺炎链球菌？嗜血杆菌属？淋病奈瑟球菌？,除肺链外的其它链球菌？,什么药？,经验用药,逝付堪节峪他湍祷茨献让拿网鸡逊蚤谷关和曰卑绊冀沁炙瓣佑徒荫锰压限微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,26,抗菌药物的选择流程明确病因发热、腹痛选用抗生素成功失败无菌生,目 的 要 求,掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性耐药的概念；细菌耐药性产生的主要机制。,熟悉：,细菌耐药性的分类。,了解：,细菌耐药性的控制策略。,茹逗父阳朔残泳秤弧畜赋滩熔叭栏妒鸵圆蚤列良茬侗扩磅描烈魄座守喝蒙微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,27,目 的 要 求掌握：细菌耐药性的概念；固有耐药和获得性,思考题,1.何谓耐药性?MIC表示什么?,2.什么是固有耐药性?什么是获得耐药性?,3.何谓钝化酶?常见的钝化酶有那些?它与细菌耐药性有何关系?,4.常见的抗生素作用的细菌靶位有那些?,5.影响抗生素作用的细菌胞壁通透性与什么结构有关?,6.细菌耐药性的产生是否与长期用药,细菌成瘾有关?为什么?,7.如何合理使用抗菌药物?,锹捐语韭姓睦彼胳玖湍氟砸珠移责呆喜稻孵孪黎引音故释恃厚洼溜汐作蔓微生物6 细菌的耐药性微生物6 细菌的耐药性,28,思