单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,利尿剂临床应用进展,中南大学湘雅医院肾内科,宁建平,XIANG YA HOSPITAL,利尿剂,泛指一类通过增加尿液溶质及水分排出而减少细胞外液的药物，通过影响肾小球滤过、肾小管重吸收和分泌等功能实现其利尿作用。,XIANG YA HOSPITAL,利尿剂临床药理,机体对利尿剂的若干反应,利尿剂的临床应用,利尿剂应用原则及注意事项,水肿的中医治疗,XIANG YA HOSPITAL,目 录,利尿剂临床药理,XIANG YA HOSPITAL,XIANG YA HOSPITAL,常用利尿剂,类型,作用部位/机制,强度,起效时间,持续时间,代谢途径,襻利尿剂,呋塞米,托拉塞米,髄袢升支粗段：,抑制Na,+,-K,+,-2Cl,-,同向转运,+,+,口服：30-60min,静注：5-10min,静注：2-5min,4-6h,5-8h,88%肾排,12%肝排,80%,肝排,20%,肾排,噻嗪类,氢氯噻嗪,吲达帕胺,远曲小管：,抑制Na,+,-Cl,-,同向转运,+,1h,1-2h,8-12h,24h,50-70%肾排,60-80%肾排23%,肝排,保钾利尿药,螺内酯,氨本蝶啶,阿米洛利,集合管：,醛固酮拮抗剂,抑制Na,+,重吸收,抑制Na,+,重吸收,+,24h,2-4h,口服：2h,24-96h,12-16h,6-10h,80%肝排,10%肾排,50%肾排,40%粪排,XIANG YA HOSPITAL,机体对利尿剂的,若干反应,XIANG YA HOSPITAL,RAAS,系统激活,PG,合成和释放,AVP,释放,，,ANP,浓度,交感神经兴奋性,，儿茶酚胺,XIANG YA HOSPITAL,一、神经及体液改变,正常人或肾病患者，口服首剂呋塞米可引起6小时利钠利尿，随后18小时又回到服药前水平。在摄钠较多情况下，每次服呋塞米24小时内血钠回复，并达到平衡，维持原来体重。,XIANG YA HOSPITAL,二、利尿剂刹车现象,Diuretic braking,利尿后，滤过液到达髓袢的,NaCl,减少,利尿剂,抑制髄袢重吸收,NaCl,的作用降低,同时 远端肾小管重吸收,NaCl,代偿性增加,XIANG YA HOSPITAL,利尿剂刹车,机制,使用充分剂量利尿剂（呋塞米,80mg/d,）后，仍未能产生明显利尿效应，或呈现药理作用的降低（利钠作用减弱）。,XIANG YA HOSPITAL,三、利尿剂抵抗,Diuretic resistance,特点：,常见于心肾综合征、肾病综合征,常发生于长期单一种类用药过程中,多有原因可寻,1.原发病治疗不充分,肾综：大量蛋白尿及低蛋白血症影响利尿剂,药代动力学,2.循环血容量不足,1）肾血流量,，,GFR,尿液形成,2）近曲小管重吸收钠,髓袢及远曲小管液中钠,，利尿作用,XIANG YA HOSPITAL,利尿剂抵抗机制,3.利尿剂引起神经体液因子改变,交感神经活性、RAS,近曲小管重吸收Na,+,髓袢及远曲小管液中钠,，袢利尿剂作用减弱，加重利尿剂抵抗,XIANG YA HOSPITAL,药物依赖,长期或反复使用某种药物，为获得精神上的快感或避免停药后产生的痛苦，而“被迫”持续或周期性强烈要求使用此药，但并无医疗需要。具有精神性依赖、躯体性依赖和药物耐受的特点,。,XIANG YA HOSPITAL,四、利尿剂依赖,Diuretic dependence,宁建平等。湖南医科大学学报，,2003,，,28,：,258,，,277,利尿剂依赖,反复使用利尿剂后造成机体的一种适应状态，虽已无用药指征，却无法停药，停药后尿量减少。,XIANG YA HOSPITAL,黄某，女，50岁 21年前因全身浮肿、蛋白尿服用中药和“双克”（75-100mg/d）症状缓解。而后“双克”渐增至1000mg/d。8年前双克失效，改速尿40-60mg/d，并逐渐加量至320mg/d。,入院检查：BP 120/82mmHg,颜面及双下肢轻度浮肿，余体查正常。血钾：2.5-3.5 mmol/L,；血尿酸566.5,mol/L；血浆渗透压228mOsm/L；尿渗透压370-444mOsm/L。,尿常规、,24h尿钠、钾、氯、,肝肾功能、血糖、血脂正常。,XIANG YA HOSPITAL,利尿剂依赖 （,例,1,）,宁建平等。湖南医科大学学报，,2003,，,28,：,258,，,277,占某，女，46岁，,1年前无诱因出现双下肢凹陷性浮肿，尿量300-400ml/d，自服速尿40mg/d 浮肿消失，后速尿逐渐增至300mg/d 方有效。,入院检查：BP126/80mmHg,余体查正常。尿比重1.020，pH5。尿细菌培养、肝肾功能、电解质、血糖、血脂正常。,XIANG YA HOSPITAL,利尿剂依赖（,例,2,）,宁建平等。湖南医科大学学报，,2003,，,28,：,258,，,277,国内外鲜见报道，据我们的临床经验，建议：,1）明确是否为利尿剂依赖,2）以其他利尿剂替代，逐渐减量至停用,3）配合心理治疗,XIANG YA HOSPITAL,处理利尿剂依赖对策,利尿剂临床应用,XIANG YA HOSPITAL,一线降压药（,6,大类）之一,DHCT,小剂量,(12.5mg/d),可长期使用,吲达帕胺,同时有扩血管作用（钙拮抗）,螺内酯,拮抗醛固酮，另有抑制,RAS,等作用，,有利靶器官（心、肾）保护,XIANG YA HOSPITAL,一、利尿剂在高血压中应用,利尿剂是双刃剑,利钠利水 容量负荷，心脏前后负荷,易导致水电解质紊乱等不良反应,既积极，又稳妥,急则要积极，迅速控制病情,缓则求稳妥，注意不良反应,XIANG YA HOSPITAL,二、利尿剂在心衰中应用,XIANG YA HOSPITAL,脑钠肽（一）,（,Brain natriuretic peptide,，,BNP,）,心衰时，心室肌张力,，,循环,BNP,，其,程度与心衰程度正相关,心衰诊断：,BNP,100pg/ml,，,NT-proBNP,400pg/ml,不支持心衰诊断,BNP,400pg/ml,，,NT-proBNP,2000pg/ml,支持心衰诊断,BNP100-400pg/ml,，,NT-pro400-2000pg/ml,其他原因所致？,（,ACS,、肺栓塞、,CRF,）,尚无明确共识,呋塞米能抑制肾小管的重吸收水钠，减少肾小管上皮细胞氧耗量，减轻缺血导致的肾小管损伤。早期给于大剂量呋塞米，可促进部分缺血性,ARF,患者由,少尿状态转为非少尿状态,，降低对透析要求。,1,近年认为：襻利尿剂对ARF患者肾功能的恢复、是否接受透析治疗和降低死亡率等方面并无益处，反而增加耳毒性。,2,XIANG YA HOSPITAL,三、利尿剂在,ARF,中应用,Venkataraman R,et al,Chest 2007;131:300-308,ShankarSS,et al.AmJ Physiol 2003;284:F11-21,有主张：在维持充足有效血容量的基础上，可先给予初始剂量呋塞米（,20-40mg,），最大剂量可达,600-1000mg/d,。若用药,24,小时后仍无效，则应停药。,持续静滴比间歇大剂量给药效果好，可降低耳毒性。,XIANG YA HOSPITAL,V.KARAJAALA,et al.Minerva Anestesiol 2009;75:251-257,减轻水、钠负荷,防治使用RAS阻断剂时的高钾血症,对有残余肾功能的CKD5期患者，可减轻透析脱水负担。,XIANG YA HOSPITAL,四、利尿剂在,CRF,中应用,判断机体容量状态，个体化处理,容量状态：低血容量,（33）,正常血容量（42）,高血容量,（25）,XIANG YA HOSPITAL,五、利尿剂在肾综中应用,多有严格限盐、限水、强利尿史,体位性低血压、脉快、脉细等征象,血浆白蛋白,20g/L,尿钠排泄分数（,FENa,）,0.2,尿渗透压,Urer:SCr,XIANG YA HOSPITAL,低血容量特点,计算公式：,FENa=(U,Na,/P,Na,)/(U,Cr,/P,Cr,)X 100,鉴别肾前性少尿与急性肾小管坏死的敏感指标,正常人 FENa1,利尿剂可使FENa增加,肾综患者 FENa 0.2 提示低血容量,XIANG YA HOSPITAL,尿钠排泄分数（FENa）,XIANG YA HOSPITAL,个体化治疗策略,判定患者血容量状况,血容量不足,胶体液扩容利尿剂,血容量正常,/,增加,利尿剂,应用 白蛋白,+,呋噻米 静滴，可提高利尿效果,白蛋白输入后,24-48h,内即基本上由尿液排出体外，且可加重肾小球滤过即近曲小管蛋白重吸收负担，引起肾小球上皮细胞损伤，导致“,蛋白超负荷肾病,”,（,Protein overload nephropathy,）,1,，加重肾损伤,严重肾综常存在一定程度的间质积液，输注血浆蛋白过快过多易引起肺毛细血管压上升，出现肺水肿,XIANG YA HOSPITAL,关于输注白蛋白争议,Weening JJ,et al.Am J Pathol 1987,129:64-73,利尿剂应用原则及,注意事项,XIANG YA HOSPITAL,1.限盐是基础,减少,利钠后的钠潴留及钠平衡(利钠刹车现象),减轻,利尿剂抵抗,轻、中度水肿 2-3 g/d,重度难治性水肿 更低或无盐饮食,2.个体化用药，力避过快过猛,从小剂量开始，观察利尿反应。缓慢利尿，,避免过度利尿导致的低血容量、电解质紊乱及血栓,XIANG YA HOSPITAL,3.增加剂量可提高利尿强度,袢利尿剂具量效反应特性，疗效与剂量成正比，呈“S”形,，,如呋塞米,40-400mg,4.改进用药方法,：,1）延长药物作用时间 持续静滴优于单次静注,2）不同作用部位/机制药物联合使用,3）间歇用药 改善肾小管间质电解质分布,促进肾脏恢复对利尿剂的反应,XIANG YA HOSPITAL,5.关注不良反应:,血容量异常、电解质紊乱,6.重度难治性水肿：,血液净化超滤脱水，水肿减轻后有可能,改善对利尿剂的反应,XIANG YA HOSPITAL,主要作用于远曲小管，属中效利尿剂,一般水肿,常规剂量 25-50mg 1-2次/d,最大剂量 100-200mg/d,高血压,小剂量：12.5-25mg/d,除利尿排钠作用外，还有肾外降压机制：,1）减少血管壁Na,+,，扩张血管,2）增加胃肠道对Na,+,的排泄,XIANG YA HOSPITAL,氢氯噻嗪,Hydrochlorothiazide,特殊应用,-,肾性尿崩症,机制：“盐利尿”导致轻度失盐，细胞外液减 少，近曲小管对水重吸收增加，使原尿减少。,尿量可减少,50%,。,XIANG YA HOSPITAL,高鑫，见实用内科学（第,13,版）。,2009,，,6,；,1184,氢氯噻嗪,主要作用于髓袢升支粗段，属高效能利尿剂,兼有一定扩血管效应,注射液为碱性液,pH,8.0,，宜用盐水稀释，而不宜用糖水,静注,单次剂量不宜,40-80 mg,，时间应,2,分钟，以避免耳毒性,XIANG YA HOSPITAL,呋塞米,Furosemide,剂量与用法,XIANG YA HOSPITAL,呋塞米,水肿,起始剂量20mg,通常剂量120mg/d最大剂量,400-600mg/d,高血压危象,急性左心衰,起始剂量40mg,酌情追加,AFR,起始剂量,200mg静滴,静滴4mg/min,最大剂量1g/d,药效学：,1、主要作用于髓袢升支粗段及远曲小管，抑制,Na,+,-K,+,-2Cl,同向转运,2、抑制远曲小管醛固酮与其受体结合（抗醛固酮作用）,3、兼有扩血管效应,抑制PG酶PGE,2,、PGI,2,竞争性拮抗TXA,2,、TXB,2,的缩血,管作用扩张血管：,肾血管扩张肾血流阻力肾皮质血流预防ARF,肺血管扩张心脏