单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,第八章,T细胞的发育、活化、,分化,与效应机制,T Cell Development,Activation,Differentiation and Effector Mechanisms,第八章,T,细胞的发育、活化、分化与效应机制,T,细胞的发育,T,细胞的活化,T,细胞的分化,细胞介导免疫的效应机制,第一节,T,细胞的发育,淋巴细胞的发育与成熟,淋巴细胞的发育与成熟的阶段,干细胞,Pro-,淋巴细胞,Pre-,淋巴细胞,未成熟淋巴细胞,成熟淋巴细胞,分化的效应淋巴细胞,淋巴细胞的发育与成熟的检查点（,checkpoint,）,淋巴细胞发育中将经历增殖、前受体表达、再增殖、抗原受体表达、正负选择的过程,三个关键的检查点：,1,）是否表达前抗原受体；,2,）是否表达抗原受体；,3,）表达的抗原受体对抗原识别的强弱（正选择与负选择）,淋巴细胞成熟期间的正选择与负选择,在一级淋巴器官中，未成熟淋巴细胞经历正选择与负选择,正选择：与自抗原低亲和性,/,弱识别的细胞将成熟,负选择：与自抗原高亲和性,/,强识别的细胞将凋亡（清除）,T,细胞在胸腺中发育成熟,在怀孕期（小鼠约,11,天；人,8-9,周），祖,T,细胞迁移到胸腺，并在那里增生、分化成熟。,在胸腺中，发育的,T,细胞称为胸腺细胞（,thymocytes,）。,在胸腺中，,T,细胞的成熟包含了胚系,TCR,基因的重排和多种膜分子的表达。,小鼠中,T,细胞的发育,T cell precursors:,不表达,T,细胞分子标记，未发生,TCR,基因重排，未表达重排相关蛋白（如,RAG,）,DN,（,double negative,）,细胞：慢速增殖，,TCR,链基因重排，,CD,4,-,CD,8,-,DP,（,double positive,）,细胞：快速增殖，,当快速增殖结束,TCR,链基因重排，,CD,4,+,CD,8,+,SP,（,single positive,）,细胞：,CD,4,+,或,CD,8,+,DN1-4,DN2:TCR,链合成,DN3,：,Pre-TCR,前,T,细胞受体（,Pre-TCR,）的结构与活性,Pre-TCR,结构：,Pre-TCR=,链,+pre-T,链（糖蛋白）,+CD3,Pre-TCR,活性：,1,）刺激细胞进一步增殖；,2,）抑制,TCR,链基因进一步重排（等位基因排斥）；,3,）允许细胞发生,TCR,链基因重排；,4,）诱导细胞发育进入,DP,阶段。,胸腺中,T,细胞发育的选择过程,正选择（,positive selection,）：仅仅那些,TCR,能识别自,-MHC,分子的,T,细胞能够生存（导致,MHC,限制）。,负选择（,negative selection,）,:,清除那些与自,MHC,或自,MHC-,肽反应过强的,T,细胞（导致自耐受）。,两个过程都是产生成熟,T,细胞所必需的，即成熟的,T,细胞是自,-MHC,限制（,self-MHC restriction,）和自耐受（,self-tolerance,）的。,第二节,T,细胞的活化,T,细胞的抗原活化过程：体液和细胞介导免疫反应的中心事件,TCR-CD,复合物与抗原肽,-MHC,复合物的相互作用（,TCR engagement,）起始,T,细胞活化。,T,细胞活化会激发一系列的生物学事件，从而诱导静止的,T,细胞进入细胞周期，开始增殖并分化为记忆,(memory)T,细胞和效应,(effector)T,细胞。,1,）新生,T,细胞循环通过淋巴结并发现抗原,2,）淋巴结中的新生,T,细胞活化，发展为效应细胞,3,）在感染部位效应,T,细胞活化，铲除微生物,T,细胞免疫反应的,5,个阶段（,2,个场所）和,2,种主要效应功能,抗原识别,活化,克隆扩增,分化,发挥效应功能,巨噬细胞、,B,细胞等细胞的活化,杀伤感染细胞；巨噬细胞活化,淋巴器官,外周组织,T,H,细胞,T,C,细胞,T,细胞表面分子（受体）和,APC,表面分子（配体）相互作用,抗原识别,信号转导,粘附,T,细胞活化需要,APC,表面辅助刺激信号（,Costimulatory Signal,）配体与其表面对应辅助刺激信号受体的相互作用,T,细胞,APC,细胞 对免疫应答的影响,CD28 B7,（,CD80/86,）,+,LFA-1 ICAM-1 +,CD2 LFA-3 +,CTLA-4 B7 -,作用：使,T,细胞与,APC,之间更稳定地结合,，,并为,T,细胞的活化提供第二信号,辅助刺激信号分子被最优化的,T,细胞活化所需要,正辅助刺激信号受体：,CD28,负辅助刺激信号受体：,CTLA4,CD28,的,T,细胞刺激机制,“,静息”的,APCs,缺乏辅助刺激信号配体,“,活化”的,APCs,拥有升高的辅助刺激信号配体表达和细胞因子的分泌,CD40,的,T,细胞刺激机制,新生,T,细胞活化的第三信号：细胞因子信号,新生,T,细胞活化所需的三种信号,TCR,信号,辅助刺激信号,细胞因子信号,IL-2,与,IL-2R,由于,IL-2,在,T,细胞克隆增殖中起中心作用，,IL-2R,受到了最深入的研究,属于,I,类细胞因子受体，含有保守的,4,半胱氨酸（,CCCC,）花样和,Try-Ser-X-Try-Ser,（,WSXWS,）花样。,IL-2R,三种形式展现与,IL-2,的不同亲和力,IL-2,在,T,细胞增殖中的调控作用,三种专属,APCs,在抗原递呈和诱导,T,细胞活化中的差异,三种专属,APCs,在抗原递呈和诱导,T,细胞活化中的差异,抗原摄入,抗原递呈,反应,树突状细胞,巨噬细胞,B,细胞,新生,T,细胞的活化：克隆扩增和分化成效应,T,细胞,效应,T,细胞的活化：巨噬细胞的活化（细胞介导的免疫）,效应,T,细胞的活化：,B,细胞的活化与抗体的产生（体液免疫）,第三节,T,细胞的分化与死亡,T,细胞的分化：细胞因子和,APC,辅助刺激信号分子,IL-2,刺激了活化的,T,细胞分化成效应和记忆的,T,细胞，也维持了,Treg,细胞的功能（即,T,H,细胞亚型的分化）,T,细胞的活化与分化：扩增与浓缩,T,H,细胞的亚型分化,APC,或其它细胞分泌极化细胞因子（,Polarizing cytokines,）,极化细胞因子作用于,T,H,细胞调控特异亚型基因表达，引起亚型分化,分化的亚型分泌特异的效应细胞因子（,Effector cytokines,）,行事其特异效应功能,T,H,细胞的亚型,T,H,细胞在,T,C,细胞分化中的作用,T,H,细胞分泌细胞因子刺激效应的,Tc,细胞（,CTL,）分化,T,H,细胞提升,APC,的能力以刺激,CTL,分化,自诱导的细胞死亡通路,活化,T,细胞诱导邻近细胞,b,）线粒体死亡通路,APC,诱导,T,细胞,Death Signal!,T,细胞的死亡：浓缩的实现,第四节,细胞介导免疫的效应机制,细胞介导的免疫反应,细胞因子的分泌,吞噬细胞，其囊泡内拥有消化的微生物,感染细胞，其胞质内拥有微生物,巨噬细胞的活化，以杀死消化的微生物,炎性，杀死微生物,杀死感染的细胞,T,H,1,细胞的功能,经典巨噬细胞的活化（提升微生物的杀伤）,补体结合和调理,IgG,抗体,T,H,2,细胞的功能,抗体产生,兼性巨噬细胞的活化（提升纤维化,/,组织修补）,肥大细胞脱颗粒,肠道粘液分泌与蠕动,嗜酸性粒细胞活化,CTL,介导的靶细胞裂解,抗原识别与免疫接触形成,颗粒胞吐,CTL,脱离,靶细胞死亡,