单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,QA基础知识-四,生产现场管理与过程控制,2012年09月,QA基础知识-四生产现场管理与过程控制,1,品质的保证,实现“零缺陷”,控制不良产品产生,原材料,设备,生产工艺,工艺过程控制,质量检验,质量保证体系,品质的保证实现“零缺陷”,2,团队,合作,士气强化,自律,目视,管理,QC小组,合理化建议,标准化,N,S(,良好的,生产环境维护,),消,除,马虎、浪费,成本,管理,信息,设备,工人的,作业,产品,及,材料,利润,管理,质量,及安全管理,物流 管理,现场,管理之屋,团队合作 士气强化,3,GMP的硬件、软件与人的关系,GMP,行为,现场,厂房设施,设备,文件记录,程序标准,意识,能力,培训,面谈,现场查看,查阅,=,+,GMP的硬件、软件与人的关系GMP行为现场厂房设施文件,4,现场检查的方式,询问,相关人员,了解职责、GMP执行情况,现场查看,生产现场（物料、标示等）,物料存放,卫生清洁,查阅文件和记录,相关程序规定及记录填写,批记录,现场检查的方式询问,5,课堂讨论：,为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的执行相关SOP？,我们应该怎么做?,课堂讨论：为什么在许多企业日常管理工作中，不能长期坚持不懈的,6,实施GMP的重点：现场管理,强化现场管理，是执行GMP的具体体现,卫生管理,洁具管理：分类、整洁,工衣清洗：按时、区分,更衣要求：标准更衣程序,生产清洁、消毒：规定、执行和记录,物料控制,状态标识明确、信息完整,数量、帐、卡和实物一致,放行控制明确，质量参与,特殊物料管理（不合格物料、返回产品、样品等），规定区域、标识、隔离和记录,储存条件是否与物料和产品相一致，记录完整,实施GMP的重点：现场管理强化现场管理，是执行GMP的具体体,7,实施GMP的思路：现场管理,标识,文件、记录标识：有效版本控制,设备状态标识：完好运行待修停用,各种容器标识：已清洁待清洁有效期限,生产区域状态标识：已清洁待清洁相关生产区域使用情况,生产状态标识：生产品名批号生产开始时间,公用系统各生产区域的系统图、管道内介质名称及流向,计量标识：校验合格有效期停用校验不合格等,实施GMP的思路：现场管理标识,8,实施GMP的思路：现场管理,员工培训,SOP的熟悉程度,相关的记录填写（批记录运行记录等）,现场管理的目标,要求：现场整洁、有序,标识完整、清晰,记录填写完整、清晰、及时,行为符合,SOP,实施GMP的思路：现场管理员工培训,9,药品制造过程控制,药品制造过程控制,10,讨论：QA人员在过程控制中的作用,所有工序一一检查复核？,重点工序、重点操作选择性检查复核？,质量体系维护与改进？,讨论：QA人员在过程控制中的作用所有工序一一检查复核？,11,过程控制的目的：,为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质 量 标 准 要 求，对 生 产 过 程 中 影 响 产 品 质 量 的 各 个 因 素 进 行 控 制。,过程控制的目的：为 了 确 保 产 品 质 量 满 足 质,12,过程控制的基础：工艺规程,工 艺 流 程 及 要 求；,过程控制的基础：工艺规程 工 艺 流 程 及 要 求；,13,过程控制的职责,生 产 部 门：,制 定 工 艺 规 范，负 责 实 施 生 产、过 程 检 验 及 监 控。,从 技 术 角 度 对 工 艺 规 范 进 行 审 核。,工程、维 修 部：,负 责 按 要 求 为 生 产 提 供 适 宜 的 环 境，负 责 测 量 设 备 校 验 及 设 备 预 防 维修 管 理 工 作。,Q A：从 质 量 保 证 角 度对 工 艺 规 范 进 行 审 核 并 检 查 其实 施 情 况，参 与 偏 差 过 程 的 处 理，审 核 批 生 产 记 录 及 相 关 记 录，负 责 各 类 生 产 文 件 的 控 制 及 批 记 录 存 档 工 作。,Q C：负 责 中 间 体、半 成 品 及 成 品 的 检 验 工 作。,生 产 计 划：负 责 生 产 计 划 的 制 定 及 批 生 产 记 录 的 下 发 工 作。,过程控制的职责生 产 部 门：制 定 工 艺 规 范，,14,过程控制的时机与控制重点,生产前：,生 产 现 场 检 查。生 产 现 场 已 按 标 准 清 洁 程 序 进 行 了 清 洁，任 何 部 位 都 不 允 许 有 与 即 将 生 产 的 产 品 无 关 的 物 料。,生 产 环 境 检 查。生 产 环 境（如：温 度、湿 度、洁 净 度 等）应 符 合 生 产 工 艺 要 求。,生 产 设 备 检 查。生 产 设 备 的 各 项 功 能 符 合 生 产 要 求，,生产 物 料 检 查。生 产 所 使 用 的 原 辅 料、半 成 品、包 装 材 料 等，其 种 类 及 数 量 应 符 合 生 产 工 艺 要 求。,生 产 参 数 检 查。直 接 影 响 产 品 质 量 的 工 艺 参 数 设 置 应 符 合 工 艺 文 件 规 定。,生产文件的检查,过程控制的时机与控制重点生产前：,15,过程控制的时机与控制重点,生 产 期 间 应 定 期 对 生 产 现 场、环 境、物 料、生 产 设 备 及 工 艺 参 数 设 置 进 行 再 确 认，已 确 保 以 上 生 产 条 件 始 终 符 合 生 产 工 艺 要 求。,产 品 质 量 检 查。生 产 过 程 中 应 定 期 对 所 生 产 的 产 品 质 量 特 性 进 行 检 查 和 监 控。检 查 结 果 应 符 合 过 程 控 制 标 准 及 产 品 质 量 标 准，对 于 一 些 特 殊 的 质 量 特 性（如：片 重、灌 装 量 等）应 采 用 XR 控 制 图 的 形 式 对 其 波 动 情 况 进 行 监 控，以 确 保 工 序 始 终 处 于 稳 定 状 态。,过程控制的时机与控制重点生 产 期 间 应 定 期 对 生,16,过程控制的时机与控制重点,生 产 过 程 结 束 后，应 按 标 准 清 洁 程 序 对 生 产 现 场 及 设 备 及 时 进 行 清 洁，剩 余 物 料 及 废 弃 物 料 按 规 定 移 出 生 产 现 场。,为 了 保 证 生 产 所 使 用 的 物 料 流 向 正 确，生 产 结 束 后 应 对 所 使 用 的 原 辅 料、中 间 体、半 成 品、成 品 及 有 印 刷 文 字 的 包 装 材 料 数 量 进 行 平 衡，平 衡 结 果 应 符 合 规 定要 求。,过程控制的时机与控制重点生 产 过 程 结 束 后，应 按,17,特殊过程的过程控制,对 于 非 固 体 制 造、固 体 造 粒 工 艺，灭菌等工艺 由于 封 闭 型 生 产，其 中每 一 工 序 的 制 造 结 果 无 法 及 时 通 过 随 后的 检 验 来 确 认，只 能 等 到 整 个 制 备 过 程 结 束 后 才 能 进 行 检 验，故 这 些 制 造 工 艺过 程 属 于 特 殊 过 程。,这 些 过 程 必 须 由 具 备 相 应资 格 的 操 作 者 来 完成；,控 制 整 个 制 备 工 艺 的 设 备 及计 算 机 系 统 必 须 经 过 验 证；,生 产 过 程 中 操 作 者 必 须 对 工 艺 参 数 进 行 监 视 和 控 制，以 确 保 满 足 规 定 要 求。过 程 打 印 数 据 应 附 在 批 记 录 上。,特殊过程的过程控制 对 于 非 固 体 制 造、固 体,18,过程控制相关文件,工艺规程,过程控制程序,批记录,相关监控记录,环境,质量检验,过程控制相关文件工艺规程,19,过程控制异常情况的处理,偏差处理,现状调查,物料隔离、标识,报告,纠正措施执行,记录,释放控制,紧急程序处理,预案,培训,执行,记录,释放控制,过程控制异常情况的处理偏差处理,20,无菌制剂过程控制重点示例,无菌制剂过程控制重点示例,21,一、环境监控,尘粒监测,：,静态规定频次所有洁净区,动态,每班生产,关键操作区域（精滤、灌装100级区开口暴露工序附近1m内）,一、环境监控尘粒监测：静态规定频次所有洁净区,22,微生物监测,沉降菌监测,静态：分洁净级别、规定的频次,动态,：,关键操作区域以及与其相邻的区域（100级、无菌万级区）,每班生产,被动采样对环境中微生物的含量敏感性较差,微生物监测沉降菌监测,23,浮游菌监测,主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。,取样数目较少,监测频次与沉降菌相同,与沉降菌二选其一，建议选择浮游菌,浮游菌监测主动采样，对环境中微生物含量较沉降菌敏感。,24,表面微生物监测,定期监测，分级分区进行,人员更衣确认,定期监测，特别关注新进人员,监测部位，口罩、前肘、胸或腹部、手套手指,关键区域及与其相邻的洁净区域（百级、无菌万级区）厂房设施、设备表面每班生产,人员无菌工作服无菌性保持情况、手套手指、直接接触药品内包材的工具（镊子）每班生产,表面微生物监测定期监测，分级分区进行,25,温湿度监测,关键操作区域温湿度,空调净化系统的总回风温湿度,冷水机组制冷情况，空调机组冷热交换情况,复核、抽查工程部相关人员是否按规定巡查并记录，是否按规定及时采取纠偏措施。,温湿度监测关键操作区域温湿度,26,压差,抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性,复核关键操作区域厅百级层流高效前后压差情况,压差抽查工程部压差记录的及时性、准确性、真实性,27,风速测定,关键操作区域是重点,定期进行,百级区域：操作面0.45m/s20%,风速测定关键操作区域是重点,28,高效过滤器检漏,关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不能及时更换应评估其对无菌生产的风险,标准方法是用气溶胶（DOP、PAO）进行泄漏测试,实际采用方法为粒子计数器扫描,高效过滤器检漏关注是否定期进行，破损的高效是否及时更换，如不,29,环境趋势分析,应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数），进行归纳总结分析，密切关注环境变化的趋势，一旦超过行动限应立即报告上级并采取措施。,环境趋势分析应对以上环境监测所测数据（主要是尘粒数、微生物数,30,二、工艺控制,QA：,抽查复核质量控制点，检查操作人员是否按照文件规定执行,质量控制点：主要的工艺参数、质量标准、设备参数,二、工艺控制QA：,31,配灌工序,原辅料：根据生产指令复核,品名、批号、检验编号、合格状态标识、效价、实际投料量（体积、重量）等,稀配液PH值、温度、搅拌情况（强度、频率、时间、均匀性）等,配灌工序原辅料：根据生产指令复核,32,配灌工序,总配料体积,从配制到过滤的时间,滤器完整性测试：检查操作人员是否认真按照规定在过滤前后进行完整性测试；起泡点有无异常情况,稀配液状态标识是否及时、正确。,配灌工序总配料体积,33,配灌工序,检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规定的时间、频次检查并记录灭菌温度。灭菌过程是否有异常情况,直接接触药液或内包材的工器具的处理是否按照规定执行,配灌工序检查各灭菌柜定期校验、验证情况，抽查操作人员是否按规,34,配灌工序,装量的抽查与复核，每班至少一次,灌装机的运行速度必须低于培养基模拟灌装时的运行速度,灌装后药液澄明度检查，每班至少一次,尾数胶塞的处理是否恰当：及时封口、标识、存放地点,配灌工序装量的抽查与复核，每班至少一次,35,洗瓶工序：,设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压力、灭菌温度、时间、隧道网带速度,操作人员是否按照规定抽查已清洗待灭菌瓶的清洁度,洗瓶工序：设备参数：压缩空气压力、循环水压力、新鲜注射用水压,36,灯检工序,灯检合格品的抽查每班至少一次,不定期检查灯检岗位抽查人员是否按照规定抽查,不合格品是否按规定及时标识、处理,清场检查,状态标识,物料平衡情况,灯检工序,37,包材准备工序,物料平衡：标签、小盒、中盒、大箱、待包品,物料领用车间执行双人复核的情况,复核内容：品名、入库编号、检