Click to edit Master title style Click to edit Master title style,Click to edit Master text styles,Second level,Third level,Fourth level,Fifth level,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,晚期,结直肠癌内科治疗进展,中国医学科学院肿瘤医院,冯 奉 仪,晚期结直肠癌内科治疗进展 中国医学科学院肿瘤医,氟嘧啶类药物的发展,5,FU,已经应用于临床治疗胃肠道肿瘤近40年,5-,FU,开发,50,60,70,80,90,2000,5-,FU,针剂,非选择性口服,5,FU,FT207,UFT,肿瘤选择性,口服5,FU,前体药,Futulon,新一代,口服经三,步活化,5-,FU,药物,希罗达,氟嘧啶类药物的发展 5FU 已经,MCRC,治疗方法的发展,1957 1980s 1990s,2000-2019,2019,2019,5FU,单药,开普拓,(,盐酸伊立替康注射液,),2,线,开普拓,+,艾比特思,(cetuximab) 2,线,希罗达,(,卡培他滨,),1,线,乐沙定,(,奥沙利铂,) 2,线,5-FU/LV,开普拓,1,线,批准奥沙利铂线,开普拓,+,阿瓦斯丁,(bevacizumab) 1,线,MCRC治疗方法的发展1957 1980s,晚期转移性大肠癌的化疗,5060,年代：以,5-FU,为主单药,RR1015%,，,MST10M,7080,年代：联合化疗，疗效并未提高,90,年代：,5-FU,由推注改为持续点滴,与,CF,联合,(,生化调节,),RR,2030%, QOL, PFS ,90,年代后：新药不断出现,5-FU,衍生物,(Xeloda),L-OHP,CPT-11,靶向治疗,晚期转移性大肠癌的化疗5060年代：以5-FU为主单药,晚期转移性大肠癌治疗,与,BSC,比较，延长生存,(6m),延缓肿瘤相关的症状,QOL,改善症状，,PR(90%),、,SD(65%),早治疗对病人有利,同样适合于老人,提高局部治疗的可能性,(,手术、射频,),晚期转移性大肠癌治疗与BSC比较，延长生存(6m),晚期转移性结肠癌治疗,MST 20m,1,线化疗,RR 4050%,，,MTTP 68m,2,线化疗,RR 1020%,，,SD 40%,，,MTTP 3m,转移灶根治性切除率,10%,化疗相关死亡率,1%,晚期转移性结肠癌治疗MST 20m,晚期大肠癌有效的药物和化疗方案,有效的药物：,FU/FA (15%23%),CPT-11 (12%18%),L-OHP (11%12%),Xeloda (19%26%)-,口服嘧啶类药物,有效的方案：,FOLFOX (45%54%),FOLFIRI (49%56%),Xelox (51%55%),XeliRi (46%50%),晚期大肠癌有效的药物和化疗方案有效的药物：FU/FA (15,三药用足,MST:,支持治疗,5m,FU/FA 12m,两种有效的药物,16m,先后用足三药,20m,Grothy,分析,5%,三种有效药使用的百分率越高, MST,越长,5% MST 14.8m,68% MST 19.721m,Falcone (ASCO 2019),FOLFIRI (CPT-11 165 165mg/m,2, L-OHP 85 mg/m,2, LV 200 mg/m,2, 5FU 3.2g mg/m,2, 48h,输注,),与,FOLFIRI,比较,RR 60% vs 34% P0.0001,MST 22.6m vs 16.7m P=0.032,R0,切除率,15% vs 6% P=0.033,III/IV,毒性,18% vs 20%,60,天内死亡,1.6% vs 1.6%,三药用足MST: 支持治疗,5-,FU,治疗大肠癌的方案,欧洲(滴注)方案,AIO,方案,：,5-,FU 23002600mg/m,2,/24h d1.8.15.22.29.36,FA 500mg/m,2,/2h d1.8.15.22.29.36,DGM,方案,：,5-,FU 400mg/m,2,/,推注 600,mg/m,2,/22h d1.2,FA200mg/m,2,/2h d1.2/2W 6W,美国(推注)方案,Mayo,方案,：,5-,FU 425mg/m,2,/d d1.2.3.4.5,FA 20mg/m,2,/d d1.2.3.4.5 4W,5-FU治疗大肠癌的方案欧洲(滴注)方案,Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo,Phase III trials in CRC:,study regimen,versus Mayo Clinic regimen,Study regimen,/Mayo Clinic regimen,; *p,0.01,Response rate reported for measurable patients only (79% of ITT population),Comparator arm: i.v. bolus 5-FU 500mg/m,2, days 15 every 28 days, without LV,Comparator arm: LV 200mg/m,2,plus 5-FU 400mg/m,2, days 15 every 28 days,Inf 5FU/LV or Xeloda vs Mayo,希罗达与5-,FU,一线治疗晚期大肠癌,希罗达,(,n=603),5,-,FU/LV,(,n=604),PR + CR (%),25.7,16.7,p0.0002,病情稳定 (%),47.8,52.2,IRC*,PR + CR (%),22.4,13.2,p0.0001,病情稳定 (%),52.9,57.6,*,IRC =,独立审查委员会,Integrated CRC,观察者,希罗达与5-FU一线治疗晚期大肠癌希罗达 (n=603),两组总生存率,Integrated CRC,希罗达,(,n=603),5-FU/LV (n=604),中位生存期 (,CI),希罗达,: 13.1 (12.014.1),5-,FU/LV: 13.1 (11.914.2),13.1,13.1,051015202530,时间 (月,),估计可能性,1.0,0.8,0.6,0.4,0.2,0,卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验(N=96),病例(,%),95%,CI,总有效率,RR* 55 45-65,疾病稳定 32 23-43,疾病进展 6 2-13,早期停药 6 2-13,卡培他滨和奥沙利铂联合方案II期临床试验(N=96),CPT-11,单药二线治疗转移性大肠癌,对总生存期的益处,开普拓,vs BSC,开普拓,vs 5FU,p = 0.0001,p = 0.0035,5-FU,开普拓,+,BSC,BSC,开普拓,总,生,存,率,总,生,存,率,生存时间(月),生存时间(月),开普拓,BSC,开普拓,5-FU,中位生存期(月),9.2,6.5,中位生存期(月),10.8,8.5,1. D. Cunningham et al, ASCO 98 and Lancet 2019,2. E. Van Cutsem et al, ASCO 98 and Ph. Rougier, Lancet 2019,CPT-11 单药二线治疗转移性大肠癌对总生存期的益处开,开普拓,+ 5,FU/FA,一线治疗晚期大肠癌,欧洲,III,期临床(,V303,研究) - 结果,开普拓,+ 5FU,/FA,5FU/FA,开普拓,+ 5FU,/FA,的优势,总有效率 49%,31% +18%,(,p 0.001),经证实的有效率 41% 23% +18% (,p 0.001),(,可评价病人：4周后) (33.3-48.6) (17.0-30.2),中位有效及稳定时间(月) 8.6 6.2 +2.4 (,p 0.001),中位进展时间 (月) 6.7,4.4 +2.3,(,p 0.001),中位生存期(月) 17.4,14.1 +3.3,(,p = 0.031),1. Douillard J.Y., et al. The Lancet 2000; 355: 1041-1047.,中位随访时间23.3个月,开普拓 + 5FU/FA一线治疗晚期大肠癌欧洲III期临,开普拓,+ 5,FU/FA,一线治疗晚期大肠癌,美国,III,期临床,（0038,研究）,有效率50% 28% 29%,经证实的有效率39% 21%,18%,CR 6 2 4,PFS,(,月),7 4.3 4,.2,中位生存期(月) 14.8,12.6 12.0,*,随访,19个月,开普拓,+ 5-,FU/FA 5-FU/FA,开普拓,(N= 225) (N= 169),(,N=223),p0.001,p5 14.5 8.5 - 9,剂量：130,mg/m,2,2,小时静点,每3周重复,L-OHP单药治疗晚期结直肠癌,5-,FU/LAL-OHP(125mg/m,2,q3w),疗效,5-,FU/LA 5-FU/LA+L-OHP P,值,病例数 100 100,CR 0 3%,PR 16% 50%,RR(ITT,确认),16% 53% 0.0001,95%,CI 9-24 42-63,9,周时持续的,RR 12% 34% 0.0001,95%CI 6-20 24-44,出现最佳缓解的,MT(M) 6 5 NS,转移灶二期手术 21% 32%,NA,5-FU/LAL-OHP(125mg/m2q3w)疗效,LV5FU2L-OHP(85mg/m,2,q2w),疗效,LV5FU2 LV5FU2+L-OHP P,值,病例数 : 入组 210 210,可评价 206 207,CR 1 3,PR 45 102,RR : ITT,21.9% 50%,95%CI 17.9-25.9 46.1-54.9 0.0001,可评价病例 22.3% 50.7% 0.0001,达到最佳缓解中位时间 12周 9周,ns,缓解持续时间 46.1周 45.1周,ns,转移灶二期手术 7(3.3%) 14(6.7%),LV5FU2L-OHP(85mg/m2 q2w)疗效,LV5FU2L-OHP (85mg/m,2,q2w),无进展生存期,LV5FU2L-OHP (85mg/m2 q2w)无进展生,LV5FU2L-OHP (85mg/m,2,q2w),总生存期,LV5FU2L-OHP (85mg/m2 q2w)总生存期,L-OHP+5-FU,治疗耐药或难治性结直肠癌,法国组(,147个中心,) 欧洲组(,44个中心,) 全部,病例数 490 206 696,对5-,FU,耐药病例数 370 111 481,年龄60 57% 52% 56%,WHO,体力状况2 12% 17% 13%,累及器官3 14% 29% 17%,曾化疗3线 31% 23% 29%,RR(ITT) 14.6% 22.5%,16.4%,95%CI:13.1-19.7,SD 42% 26% 38.5%,MTTP(M) 4.3 4.1,4.2,MST(M) 9.7 9.6,9.6,L-OHP+5-FU治疗耐药或难治性结直肠癌,比较,L-OHP,或,CPT-11+5-FU/LV,与5-,FU/LV,一线治疗结直肠癌,III,期临床试验,研究者 可评例数 方案,RR(%) MPFS(,月),MOS(,月),Saltz,等 457 5-,FU/LV,静注 21 4.3 12.6,5-,FU/LV,静注,39 7.0 14.8,+,CPT-11 (p0.001) (p=0.004) (p=0.04),Douillard,等 338 5-,FU/LV,静滴 31 4.4 14.1,5-,FU/LV,静滴,49 6.7 17.4,+,CPT-11 (p0.001) (p0.001) (p=0.031),Giacchetti,等 200 5-,FU/LV,持续滴注 16 6.1 19.9,5-,FU/LV,持续滴注,53 8.7 19.4,+,L-OHP (p0.001) (p=0.048) (NS),De Gramont,等 420 5-,FU/LV,静滴 22 6.2 14.7,5-,FU/LV,静滴,51 9.0 16.2,+,L-OHP (p=0.001) (p0.001) (NS),Grothey,等 219 5-,FU/LV,静注 22 5.6,NA,5-FU/LV,静注,51 8.0,+,L-OHP (p=NA) (p=0.001) (NA),比较L-OHP或CPT-11+5-FU/LV与5-FU/LV,V 308,研究设计,随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性,III,期临床研究,FOLFIRI,FOLFOX,直至进展,R,FOLFOX,FOLFIRI,直至进展,直至进展,直至进展,CPT-11 180 mg/m,2,IV,+,简化的,LV5FU,L-OHP 100 mg/m,2,IV,+,简化的,LV5FU,A,组,B,组,V 308 研究设计随机化, 多中心, 开放性, 前瞻性,疗效结果,A,组,B,组,FOLFIRI FOLFOX FOLFOX FOLFIRI P,109 81 111 69,RR(CR)% 56(3) 15 54(5) 4 0.68,RR+SD% 79 63 81 35,MTTP(M) 14.4 11.5 0.65,MST(M) 20.4 21.5 0.9,PFS(15M) 49 40,疗效结果,CPT-11,联合,L-OHP,CPT-11 + FU/CF CPT-11 + L-OHP,(N=93) (N=91),RR 48% 51%,CR+PR+SD 91% 88%,ST 15.4m 16.7m,III/IV,度腹泻 6.9% 16.9%,CPT-11联合L-OHP,L-OHP,与,CPT-11,的联合方案,推荐剂量(,mg/m,2,),L-OHP CPT-11,每周方案(6周中4周) 60 65,双周方案 85 150175,三周方案 85 200,仅在体力状况评分1的病人,L-OHP与CPT-11的联合方案,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案,Irinotecan+Xelpda,Oxaliplatin+Xeloda,Irinotecan+Oxaliplatin,Irinotecan+Oxaliplatin+Xeloda,治疗晚期大肠癌新的联合化疗方案Irinotecan+Xelp,MOSAIC,国际多中心随机临床试验(2248例),L-OHP+5-FU/LV,结肠癌辅助治疗,时间 2019.102019.1,方案,LV5FU2 FOLFOX4,LV200mg/m,2,静滴2,h d1d2 LV5FU2,5-FU400mg/m,2,静推 +,600,mg/m,2,持续输注22,hd1d2 L-OHP85mg/m,2,静滴2,h,q2w X 12 q2w X 12,3,年,DFS,73% 78%,(P0.01),复发的危险率降低,23%,L-OHP,中位相对剂量强度 81%,与治疗相关死亡 0.5% 0.5%,3/4度,N,减少 5% 41%,合并发热 0.1% 0.7%,3度感觉神经毒性 12%,5,th,International Congress,Barcelona,Spain,26-28 June 2019,MOSAIC 国际多中心随机临床试验(2248例),晚期结直肠癌内科治疗进展课件,晚期结直肠癌内科治疗进展课件,晚期结直肠癌内科治疗进展课件,晚期结直肠癌内科治疗进展课件,结肠癌的辅助治疗,目前的临床试验：,FOLFIRI(5-Fu/LV + CPT-11) vs 5-Fu/LV,XELOX(capecitabine+L-OHP) vs FOLFOX,XELORI(capecitabine+CPT-11) vs FOLFIRI,结肠癌的辅助治疗目前的临床试验：,肿瘤靶向治疗,靶向治疗三个水平：器官,细胞,分子,(,最高水平的靶向治疗,),靶向治疗目的：抑制功能,抑制转化,抑制肿瘤进展不影响正常细胞功能,肿瘤靶向治疗靶向治疗三个水平：器官,晚期转移性结肠癌靶向治疗,新的生物学靶向治疗,-,针对导致肿瘤增殖,进展的分子通路,EGFR (epiderrmal growth factor receptor pathway inhibitors,，表皮生长因子受体抑制剂,),VEGFR (vascular endothelial growth factor receptor inhibitors,，血管内皮生长因子受体抑制剂,),COX-2 (cyclooxygenase 2,，环氧化酶,2,抑制剂,),其它：,farnesyl transferase inhibitors (,法基尼转移酶抑制剂,),、,matrix metalloprotein inhibitors (,金属蛋白酶抑制剂,)-,临床上未证实,晚期转移性结肠癌靶向治疗 新的生物学靶向治疗-,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Monoclonal antibodies targeting the epidermal growth factor receptor,Antibody Type Origin Phase,Cetuximab(C225) IgG1 Chimeric mAb III,ABX-EGF IgG2 Human mAb II/III,EMD72000 IgG1 Humanised mAb II,H-R3 IgG1 Humanised mAb I/II,晚期转移性结肠癌靶向治疗 Monoclona,巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物,通用 名 商品名 靶抗原 类型 适应症 批准日期,Rituximab Rituxan/ Mabthera CD20,嵌合,IgG1 B,细胞淋巴瘤,2019.11,美罗华,Trastuzumab Herceptin HER-2,人源,IgG1,乳腺癌,2019.9,曲妥珠 赫赛汀,Imatinib,Gleevec,Bcr-Abl,c-kit ,小分子化合物,慢淋,2019.5,伊马替尼 格列卫,PDGF-R,胃肠道间质肿瘤,2019.2,Alemtuzumab Campath CD52,人源,IgG1 B,细胞慢淋,2019.5,Elotinib,Tarceva,HER-1,小分子化合物 非小细胞肺癌,2019.9,Gefitinib,Iressa,HER-1,小分子化合物,非小细胞肺癌,2019.5,吉非替尼 易瑞沙,.,Cetuximab Erbitux/C225 HER-2,人源,IgG1,结直肠癌,2019.2,西妥昔 艾比特思,Bevacizumab Avastin VEGF,嵌合,IgG1,结直肠癌,2019.2,贝伐 阿瓦斯丁,美国,FDA,批准日期,巳上市治疗肿瘤的分子靶向药物 通用 名,EGFR overexpressing in tumors,Tumor type,Percentage of tumors(%),Bladder,3148,Breast,1491,Cervix/uterus,90,Colon,2577,Esophagael,4389,Gastric,433,Head and neck,80100,Ovarian,3570,Pancreatic,3089,Prostate,4080,Renal cell,5090,NSCL,4080,Endocrine-Related Cancer (2019) 11, 689-708,EGFR overexpressing in tumorsT,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制,单克隆抗体抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制,1.,细胞外结合,2.,受体抗体复合物细胞内摄取,3.,抑制表皮生长受体因子信号传道,4.,可能促进免疫反应,小分子化合物酪氨酸酶抑制剂抑制表皮生长因子受体通过如下作用机制：,1.,细胞内结合,2.,阻止酪氨酸酶的激活,3.,抑制表皮生长受体因子信号传道,J Clin Oncol, Vol 21, Issue 14 (July), 2019: 2787-2799,表皮生长因子受体抑制剂的作用机制单克隆抗体抑制表皮生长因子受,Mode of action of EGFR inhibitors,EGF/TGF,R,R,Antibody,DNA,K,K,Signalling,EGFR-TKs,EGFR-TKs,Extracellular,Intracellular,Membrane,Cell survival (anti-apoptosis),Angiogenesis,Metastasis,Proliferation,Growth factors,Chemotherapy/,radiotherapy sensitivity,Mode of action of EGFR inh,Cetuximab (IMC-225,西妥昔 艾比特思,),C-225,嵌合性,EGFR,单克隆抗体,(IGg),直接与,EGFR,的胞外部分结合,II,期临床显示对,ACRC,等多种肿瘤有效,与化疗和放疗有协同作用,Expert Opin Pharmacother. 2019 Jul;5(7):1621-33.,Cetuximab (IMC-225 西妥昔 艾比特思),Cetuximab(C-225),Cetuximab,单药或与,CPT-11,联合治疗曾含,CPT- 11,方案治疗进展的结转移性结肠癌有效。,Cetuximab,对头颈癌和非小小细胞肺癌有效。,Cetuximab,耐受性好，最常见的副作用是皮疹，与化疗联合不增加细胞毒化疗药物的副作用。,Cetuximab(C-225) Cetuximab,Cetuximab,：每周静脉输注,首次剂量,400 mg/m,2,输注,2,小时,其后剂量,250 mg/m,2,输注,1,小时,Cetuximab,用法,J,Clin Oncol. 2019 Apr 1;22(7):1201-8Phase II, open-label clinical trial,Cetuximab ：每周静脉输注,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of cetuximab combined with irinotecan,in third-line treatment(BOND study),Cetuximab/irinotecan Cetuximab P,(95%CI) (95%CI),N 218 111,PR(%) 22.9(17.5-29.1) 10.8(5.7-18.1) 0.0074,DC (%) 55.5(48.6-62.2) 32.4(23.9-42) 0.0001,MTTP(m) 4.1 1.5 0.0001,MOS(m) 8.6(7.9-9.6) 6.9(5.6-9.1) 0.48,The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2019,N Engl J Med. 2019 Jul 22;351(4):337-45,晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activi,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of certuximab in irinotecan-refractory CRC,Irinotecan+cetuximab cetuximab,N 121 57,PR 19.2% 10.5%,95%CI, ,13-17, ,4-22,SD 26.7% 35.1%,DC(PR+SD) 45.9% 45.6%,MRD(m) 6.0 5.5,MOS(m) 7.8 7.7,The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2019,晚期转移性结肠癌靶向治疗Activity of certux,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of cetuximab combined with irinotecan+5-Fu/LV,in first-line treatment,Auther n Schedule OR(%) DC(%),Rosenberg 29 Cetuximab+irinotecan 48.3 89.7,/5-Fu/LV(IFL),Lutz 21(19) Cetuximab+irinotecan 73.3 94.7,/5-Fu/LV(AIO),Van Laethem 23(21) Cetuximab+irinotecan 52.4 95.2,/5-Fu/LV(FOLFFIRI),IFL,：,irinotecan withy bolus 5-Fu/LV,The 29th ESMO Congress 29 Oct. 2 Nov.2019,晚期转移性结肠癌靶向治疗 Activity of,Sprouting capillary,4. Appearance of new tumour vasculature,Tumour,3. Endothelial cell proliferation and migration,2. Proteolytic,destruction of extracellular matrix,1. Secretion of,angiogenic,factors,Tumour angiogenesis,Sprouting capillary4. Appearan,Bevacizumab (Avastin,贝伐 阿瓦斯丁,),肿瘤血管生成对肿瘤的发生、发展、转移均有重要作用，在这过程中血管内皮生长因子,(VEGF),是一个关键的细胞因子。,血管内皮生长因子,(VEGF),多种肿瘤高表达，预后不良的指标。,发展针对血管生成因子如,VEGF,的药物抑制肿瘤的增长。,Bevacizumab (Avastin,RhuMAb VEGF),：,VEGF,单克隆抗体：通过基因工程技术，把,VEGF,结合到正常人的免疫球蛋白,IgG(93%,人源化,3%,鼠源化,),。,Bevacizumab,识别,VEGF,受体,1,和受体,2,，干扰这些受体而抑制,VEGF,的生物学功能。实验研究已证实在一些肿瘤中抗血管生成和抗肿瘤作用。,FDA,已批准,Bevacizumab,联合与,5-FU,为基础的化疗一线治疗转移性结直肠癌。,Drugs Today (Barc). 2019 Jan;41(1):23-6,Bevacizumab (Avastin 贝伐 阿瓦斯丁,Avastin,用法,Avastin,：每,2,周静脉输注,5mg/kg,Avastin用法Avastin ：每2周静脉输注,晚期结直肠癌内科治疗进展课件,晚期结直肠癌内科治疗进展课件,疗 效,IFL+ IFL+,安慰剂,Bevacizumab P,MST(m) 15.6 20.3 0.001,死亡危险率,0.66,1,年,SR(%) 63.4 74.3 0.001,MPFS(m) 6.2 10.6 0.001,进展危险率,0.54,RR(%) 34.8 44.8 0.004,CR 2.2 3.7,PR 32.6 41.0,MDR(m) 7.1 10.4 0.001,复发危险率,0.62,IFL,：,CPT-11 +5-FU /CF,疗 效,晚期结直肠癌内科治疗进展课件,毒副作用(%),毒副作用,IFL+ IFL+,安慰剂,Bevacizumab,(n=396) (n=393),III,IV,度毒性,74.0 84.9,住院,39.6 44.9,中断治疗,7.1 8.4,治疗相关死亡,2.8 2.6,60,天内死亡,4.9 3.0,III,IV,度白细胞减少,31.1 37.0,III,IV,度腹泻,24.7 32.4,高血压：全部,8.3 22.4,III,度,2.3 11.0,血栓,16.2 19.4,血栓性静脉炎,6.3 8.9,肺血栓,5.1 3.0,III,IV,度出血,2.5 3.1,蛋白尿：全部,21.7 26.5,II,度,5.8 3.1,III,度,0.8 0.8,胃肠道穿孔,0.0 1.5,P0.01,毒副作用(%) 毒副作用,晚期转移性结肠癌靶向治疗,Activity of Bevacizumab combined with 5-Fu/LV,Auther n Schedule OR MTTP MST,(%) (m)