,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,严重中毒、多脏器功能衰竭与,全身,性,炎症反应综合征,危重病抢救中，经常面临这样的挑战，如严重感染的患者经过大剂量有效抗生素治疗，病菌被杀灭，培养转阴性，然而不能阻止病情的继续恶化，最终出现多脏器功能衰竭，乃至死亡。各种原因所致休克，其中有部分患者虽然经过补充血容量，应用大量血管活性药物，以及支持疗法，血压不能恢复正常或虽能使血压回升，但不能使休克逆转，病情继续恶化，乃至死亡。心性猝死或严重中毒、创伤所致心搏呼吸骤停，经过各种急救，心脏复苏，甚至自主呼吸也暂时恢复，但在复苏的过程中常并发局部器官或组织的损伤、缺血、感染，导致多器官功能衰竭（,MODS,）。,一、“两次打击”学说,Deith,等在研究多器官功能衰竭的发病机制中，提出了“两次打击”学说，认为早期的严重中毒、创伤、休克等致病因素为第一次打击，此时机体的炎性细胞被激化而处于一种“激发状态”，如存在感染等第二次打击，不管其强度如何，亦可使处于“激发状态”的炎性细胞大量释放炎性介质和细胞因子，形成“瀑布样”反应，出现组织细胞损伤和器官功能衰竭。,机体在遭受各种感染性或非感染性刺激或损伤后，通过各种炎性介质表达可以造成瀑布样炎症反应，从而引起机体组织器官继发损伤及多器官功能衰竭。“两次打击”学说的,提出,，,加深,了,我们对危重病发病机制的认识,，,开拓了思路,，,激起了研究认识危重,病，,改进治疗,，,改善预后的新希望。,二、,全身性炎症反应综合征,（,SIRS,）,（一）,SIRS,的提出与诊断,1991,年美国胸科师学院与危重病学会联席会议推荐了“全身性炎症反应综合征,(systemic inflamnatory response syndrome,，,SIRS)”,一词，用以说明这是一个不依赖于病因的炎症过程。,SIRS,可由多种刺激因素引起，除感染因素外，尚可由许多非感染性病理因素引起，如,胰,腺炎，缺血，多发伤及组织损伤，出血性休克，免疫调节性器官损伤，,严重中毒以及,外源性各种炎性介质，如肿瘤坏死因子或其他细胞因子等引起。,SIRS,的,临床表现。,(1),体温,:38,或,90/min,；,(3),呼吸增快,:20/min,或过度换气,PaC0212,109/L,或,0.10,。,（二）全身性感染与,SIRS,全身性感染,(sepsis),是指机体由于感染引起的临床反应，而这种临床反应也可出现于感染不存在的情况下。感染是引起全身性炎症反应综合征的常见原因，为避免,SIRS,与全身性感染及感染性休克等在概念上的混淆，,ACCP/SC-CM,联席会对此作如下说明,:,1.,全身性感染,(sepsis):,指全身性炎症反应是由感染引起。其诊断条件与诊断,SIRS,相同。换句话说,，,感染引起的,SIRS,与,sepsis,同义。,2.,严重全身感染,(severe sepsis),：指全身感染伴有器官功能不全，低灌注或低血压，低灌注或灌注异常可伴有乳酸中毒，少尿或急性意识障碍。,3.,感染性休克,(septic shock):,全身感染伴低血压，补充血容量后低血压依然 存在，伴有灌注异常，应用正性肌力药物或,/,和升压药后可无低血压。,4.,全身性炎症反应综合征机体组织及细胞可释放大量炎性介质及细胞因子，这是构成多器官功能损害及衰竭的基本因素。,（三）,非感染性,病因与,SIRS,非感染性,病因中,以缺血再灌注损伤,(ischemia reperfusion injury,，,I/R),为例,。,I/R,对机体的刺激，首先导致组织与细胞的炎性介质表达，激活多形核白细胞,(PMN),及血管内皮细胞，被激活的,PMN,通过,L-selectin,与内皮细胞的,P-selectin,产生间歇,黏附,及滚动,，,PMN,的,CD11/CD18,与内皮细胞的,ICAM-1,发生反应，促使,PMN,与内皮细胞牢固粘连，在血管外趋化因子影响下，,PMN,向血管外游走，,PMN,在游走过程中释放蛋白酶、毒性氧反应产物等，导致组织损伤,。,感染引起的全身性炎症反应与,I/R,也有许多类同之处。通过对白细胞系统,PMN,、淋巴细胞,、,单核细胞的激活,，,细菌毒素的直接作用,，,以及花生四烯酸的代谢等可释放许多炎性介质与细胞毒素,，,从而导致毛细血管通透性增加,，,血小板,黏附，,纤维蛋白沉着,，,PNM,外逸及脱颗粒,，,毒性氧反应产物增多,，,最后导致组织损伤,。,通过激起机体的炎症反应,，,或称为炎性介质表达,，,进而激活白细胞与毛细血管内皮细胞以及其他细胞,，,产生许多炎性介质及细胞因子,，,引起瀑布样炎症反应,，,最终导致毛细血管通透性增加,，,血小板,黏附，,纤维蛋白沉着,，,白细胞与内皮细胞粘连,，,中性白细胞外逸及脱颗粒,，,释放蛋自酶及毒性氧反应产物,(,氧自由基等,),等一系列变化,，,引起局部组织或远隔器官的损伤。上述病理过程发生在肺可引起急性肺损伤,及,ARDS,，,发生在多个器官即发生多器官功能,不全,或衰竭,。,换言之,，,各神感染与非感染性剌激对机体组织可造成直接损伤或急性损伤,，,也可称之为原发性损伤。而由多种炎性介质及细胞因子释放引起的瀑布样炎症,反应，可造成机体组织间接损伤或慢性损伤，也可称之为继发性损伤，正是这些,继发性损伤往往能左右危重病的转归及预后。,（四）,SIRS,病理过程,全身性炎症反应综合征可分,3,个阶段。,最初阶段,：,机体对创伤或感染的反应是局部炎性介质及细胞因子的释放,，,这有助于创伤修复及增加对抗病原体的细胞,，,然而细胞因子在微环境中的作用尚缺乏深入认识。,第二阶段,:,此时仅有少量炎性介质及细胞因子释放到血循环中去。局部细胞因子释放是机体防卫功能的体现,，,表现在巨噬细胞及血小板数量增多,，,生长因子也受到刺激,，,这些都是急性反应期机体防卫功能的体现,，,不应视为异常。机体通过炎性介质的下调以及细胞因子的拮抗等复杂的网络调节机制达到对最初炎症反应的监控,，,实现伤口愈合,，,感染清除,，,内稳态恢复。如果机体不能恢复内稳态,，,则将进入第三阶段。,第三阶段,，,严重全身反应开始,，,此时炎性介质及细胞因子的有害作用超过保护作用,，,当循环中充满炎性介质及细胞因子时,，,微血管壁完整性遭破坏,，,从而进入终末器官造成新的损伤,，,如果这些炎症不能被逆转,，,终将导,MODS,及至死亡。,（五）各种炎性介质与,SIRS,很多学者提出中性白细胞及毛细血管内皮细胞在炎症反应中起着重要作用,，,因此,，,对多种炎性介质,、,细胞因子,、,白细胞及内皮细胞,黏附,分子的深入研究具有重要意义。,SIRS,或全身性感染,(sepsis),患者的血循环中可发现许多细胞因子及炎性介质存在。最早发现的内源性介质是,TNF,及,IL-1,，,以后陆续发现了许多细胞因子,，,中性白细胞脱颗粒产物,，,血小板及其表面形成的凝血因子,，,补体片段,，,血小板激活因子及花生四烯酸衍生物,，,还有许多新的趋化因子,(Chemokines),及细胞因子正在被发现或等待发现。,细胞因子是一组具有激素样功能的低分子量的,肽,类或糖蛋白,，,能传递免疫信息,，,激活、调节细胞的生长、分化和增殖,，,参与免疫应答和炎症反应,，,由多种免疫细胞和非免疫细胞产生,，,单核吞噬细胞产生的细胞因子称为单核因子,，,如,IL-1(,白细胞介素,-1),、,TNF-,(,肿瘤坏死因子,-,),等。另外有剌激未成熟血细胞使之分化增殖的称集落剌激因子,(colony-stimulating factor,，,CSF),，如巨噬细胞,-CSF,、粒细胞,-,巨噬细胞,-CSF,等。,细胞因子的作用特点,：,高效性,，,即,10-12,10-10mol,就可发挥作用,；,多效性,，,即一种因子可有多种效能,；,网络性,，,即一种免疫细胞能受多种因子调节,，,不同因子间具有协同或制约作用,，,构成复杂的因子免疫调节网络,；,一过性,，,即产生短暂,，,具有自分泌和旁分泌特性,；,上调作用,，,即细胞因子多数表现上调作用,，,可促进细胞生长和活性增强,，,结果导致加强免疫功能和炎症反应。,三、,代偿性抗炎症反应综合征,尽管对细胞因子及炎性介质在,SIRS,中的作用机制还不十分清楚,，,但有一点是明确的,，,即持续性高浓度的细胞因子或其他炎性介质在循环中出现将是一个不良的预兆,，,意味着过度的炎症反应将给机体组织器官造成严重损害,，,有可能导致,MODS,甚至死亡。为此人们,进行了,大量,基础,实验,和临床,研究,，,企图寻找各种炎性介质拮抗剂,，,抗内毒素抗体,，,抗,TNF,抗体,，,IL-1,受体拮抗剂,，,希望通过使炎性介质下调,，,控制炎症反应。但结果不甚令人满意,，,原因是多方面的,，,可能由于动物实验模型与临床情况存在诸多差异,所致,随着机体炎症反应的存在,，,同时也孕育着代偿性抗炎症反应机制。针对抗炎症反应，,Bone,提出了与,SIRS,相对应的代偿性抗炎症反应综合征,(compensatory anti-inflammatory response syndrome,，,CARS),，他的论点不仅符合逻辑推理，而且实际上目前已发现许多参与抗炎反应的细胞因子，如,IL-4,，,IL-10,，,IL-11,，,IL-13,，转化生长因子,，克隆刺激因子，,TNF,可溶性受体，及,IL-1,受体拮抗剂等，对这些细胞因子的作用目前还知之甚少。已知它们对,T,及,B,淋巴细胞活性,，,包括对抗原特异性,T,淋巴细胞的增生均有抑制作用,，,过度的抗炎症反应,，,将导致患者的无反应性以及对感染的易感性,，,而且持续性抗炎性介质血浓度升高与促炎性介质浓度升高一样有害,，,预示着,MODS,及死亡的危险,。,四、,SIRS,、,CARS,与,MODS,虽然不是所有,SIRS,都引起,MODS,，,但,SIRS,的确是,MODS,的危险因素,，,其中一部分,SIRS,可能会发展为,MODS,，,这取决于多方面因素,，,如原发性损伤的性质、剌激强度、机体状态,，,SIRS,与,CARS,之间的相互作用与平衡,，,以及治疗的干预等,，,机体对刺激与损伤所作出的免疫应答反应,(SIRS),不外乎三种类型,，,其一是均衡反应,，,虽,SIRS,与,CARS,反应,，,两者相互作用是均衡的,，,能保持机体的内稳态,，,不至于酿成严重后果,；,其二是过度反应,，,表现为严重的,SIRS,，,循环血流中出现大量促炎性介质并持续保持高浓度状态,，,可以认为这是引起,MODS,的信号,；,其三是反应低下或无反应性,，,循环血流中出现大量抗炎性介质提示存在过度的,CARS,，,同样会造成组织与器官的损害。,五、,混合性拮抗反应综合征,Bone,认为循环障碍休克,，,单个器官或多器官功能不全、或细胞凋亡都是由于过度,SIRS,所致；而免疫系统功能的抑制，如无反应性及对感染的易,感,性则是由于过度的,CARS,所致；少数患者可具有双重表现，既有,SIRS,表现，也有,CARS,特点，则称之为混合性拮抗反应综合征,(mixed antagonistic response syndrome,，,MARS),。,MODS,可分为原发及继发两类,，,原发性,MODS,是各种损伤直接作用的结果,，,器官功能不全出现较早。临床较常见如创伤性肺挫伤、横纹肌溶解引起急性肾功能衰竭,，,多次输血引起凝血功能障碍等。继发性,MODS,多由于机体对各种损伤刺激出现异常而失控的全身性炎症反应或抗炎症反应所致。,六、治疗与展望,对,SIRS,、,CARS,、,MARS,等的发病机制以及它们与,MODS,的内在联系迄今了解甚少,，,对各种细胞因子及炎性介质相互作用的复杂网络机制更少了解,，为今后研究的方向,。依据现有的临床及实验研究资料还不足以提出针对如此复杂病理现象的全面治疗策略。因此,，治疗重点是原发病，降低第一次打击，在此基础上