单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,单击此处编辑母版标题样式,*,*,通过改变药物化学结构使药物靶向性分布,通过改变药物化学结构使药物靶向性分布,1,什么是靶向药物治疗？,所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿瘤部位，在局部保存相对高的浓度，延长药物的时间，提高对肿瘤的杀伤力，而对正常组织细胞作用较小。,什么是靶向药物治疗？所谓靶向药物治疗就是使药物瞄准肿,2,靶向药物有哪些？,目前用于肿瘤靶向治疗的药物有：,化疗药（如缓释化疗药、脂质体化疗药）,化学消融药（如无水乙醇、冰醋酸、盐酸、硫酸等蛋白凝固剂）,基因及分子靶向药,中药等,靶向药物有哪些？目前用于肿瘤靶向治疗的药物有：,3,靶向药物与常规化疗药物的区别？,常规化疗药物,通过对细胞的毒害发挥作用，由于不能准确识别肿瘤细胞，因此在杀灭肿瘤细胞的同时也会殃及正常细胞，所以产生了较大的毒副作用。,靶向药物,是针对肿瘤基因开发的，它能够识别肿瘤细胞上由肿瘤细胞特有的基因所决定的特征性位点，通过与之结合（或类似的其他机制），阻断肿瘤细胞内控制,细胞生长,、增殖的信号传导通路，从而杀灭肿瘤细胞、阻止其增殖。,靶向药物与常规化疗药物的区别？常规化疗药物通过对细胞的毒害发,4,靶向制剂,靶向给药系统是指载体将药物通过局部给药或全身血液循环而选择性地浓集定位于靶组织、靶器官、靶细胞或细胞内结构的给药系统。,靶向制剂 靶向给药系统是指载体将药物通过局部给药或全身,5,靶向制剂的优点,提高药物对靶组织的靶向性,降低药物对于正常细胞的毒性,减少剂量，增加药物的生物利用度,避免肿瘤化疗时细胞的多重耐药,提高生物大分子药物的生物稳定性,改善药物的分散性,提高药物在体内的作用时间，改善药物在体内半衰期短等缺陷,靶向制剂的优点提高药物对靶组织的靶向性,6,靶向的分类,靶向制剂的靶随药物的治疗目的而不同：,入侵的生物体，如细菌、病毒、寄生虫,病变组织如肿瘤部位,特种器官，如与大循环有血臆屏障的中枢神经,特种细胞，如肿瘤细胞,特种的酶，如涉及神经递质与激素合成的酶,特种的受体，如神经传质受体与激素受体,靶向的分类靶向制剂的靶随药物的治疗目的而不同：,7,器官靶向,肝靶向制剂,脑靶向制剂,肺靶向制剂,器官靶向肝靶向制剂,8,肝靶向制剂,肝脏是参与人体进行消化、排泄、解毒和,免疫等过曾的重要器官，肝脏疾病是临床 常见病和多发病，有些肝病如病毒性肝炎、肝硬化和肝癌症等，极大地危害人们的健康。,其治疗手段主要是药物到达肝脏病变部位，杀死肝病毒、修复受损的病变组织或消除疾病症状。,肝靶向制剂 肝脏是参与人体进行消化、排泄、解毒和,9,肝靶向制剂,肝靶向治疗主要有主动靶向、被动靶向和物理化学靶向制剂,主动靶向给药是指用修饰的药物载体作为“导弹”，将药物定向地到靶区浓集发挥药效。,如无唾液酸糖蛋白受体，以其某一特异性配基为载体，通过化学键形成药物,载体共轭物，使之成为受体介导的靶向药物。,被动靶向给药或自然靶向给药是指载药微粒被单核,巨噬细胞摄取，通过正常生理过程运送到肝、脾等器官的治疗方法。,肝靶向制剂肝靶向治疗主要有主动靶向、被动靶向和物理化学靶向制,10,物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗效。,如斑蟊素对原发性肝癌有较好疗效，但该药溶解性差，体内吸收后在肝区不易集中，较难达到有效血药浓度，且有较大的毒副作用。将其制成半乳糖衍生物修饰的靶向性制剂（斑蟊素脂质体），在一定程度上增强了肝靶向性，降低了毒副作用。,阿柔比星,A,是第二代蒽环类抗癌抗生素，为提高它的抗肝癌效果及药物稳定性，降低毒副作用，用,PLA,为载体材料制成了阿柔比星,A,聚乳酸纳米粒，经证实该纳米粒的感知靶向性显著提高。,物理化学靶向给药指应用某些物理化学方法使药物在特定部位发挥疗,11,脑靶向制剂,由于血脑屏障的存在，,98%,小分子化合物和几乎所有大分子不能进入 脑病变部位，限制了对脑病得治疗。因此，脑靶向给药系统正引起越来越多的关注。,研究表明，纳米载体能携带药物通过血脑屏障，产生中枢神经系统作用，特别是经表面修饰后，可显著提高脑内药物浓度，是目前药物传递系统基础研究与应用研究的中药领域。如,Tf,受体的单抗,OX26,，结合于,Tf,受体细胞外的抗原决定簇，不受血液中,Tf,的干扰，在脑靶向膏药系统的应用广泛。,脑靶向制剂由于血脑屏障的存在，98%小分子化合物和几乎所有大,12,肺靶向制剂,肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，因此肺部对药物吸收的屏障极薄，且肺内吸收面积大，此外，肺部给药相对胃肠道给药来说，对药物的代谢作用极少，还可避免首过效应，从而提高药物生物利用度，是全身给药的良好途径。,肺靶向制剂肺部存在丰富的毛细血管，其内皮直接紧贴于肺泡上皮，,13,化学结构改造的方法？,制成前体药物,化学传递系统,化学结构改造的方法？制成前体药物,14,制成前体药物,一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药物就会待在特定部位释放，达到靶向给药的目的，脑是人高级神经活动最复杂的部分，但由于血脑屏障的存在，使得大部分治疗药物不能有效透过血脑屏障，含有,OH,NH,COOH,结构的脂溶性差得药物可通过酯化，酰胺化，醚化，环化等化学反应制成脂溶性大的前体药物，进入,CNS,后，其亲脂性基团通过生物转化而释放出活性药物。,制成前体药物一些药物与适当的载体反应制备成前体药物，给药后药,15,化学传递系统,化学传递系统是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位，再经生物转化释放药物的药物传递系统。化学传递系统通常将含,OH,NH,COOH,结构的药物共价连接于二氢吡啶载体（,Q,），药物（,D,）与靶向剂二氢吡啶结合为,DQ,结合物，建立了二氢吡啶,二氢吡啶锚盐氧化还原脑内定向转释递药系统。,化学传递系统化学传递系统是一种输送药物透过生理屏障到达靶部位,16,阿霉素,蒽环类抗肿瘤抗生素是近,30,年来研究较多发展较快的一类抗癌药物，阿霉素,(adriamycin,，,doxorubicin,，,DOX),是其中最常用、最重要的抗生素之一。阿霉素是从,Streptomyces peucerius var.caesius,的发酵液中提取的一种糖苷类抗生素。其抗菌谱广，对乏氧细胞有效，又为放射增敏，故在肿瘤治疗中占有重要地位。,阿霉素蒽环类抗肿瘤抗生素是近30 年来研究较多发展较快的一类,17,靶向药物课件,18,阿霉素大分子前体药物制剂,:,聚合物,-,阿霉素轭合物,聚合物,-,药物轭合物是药物修饰的主要策略,之一，可以在分子水平提高药物的溶解度，透过性和稳定性，因此提高药物的生物活性,。聚合物,-,抗肿瘤药物通常包括药物，聚合物和连接二者的间段，此种设计可以将药物以较高的浓度传递至肿瘤组织，并且增加效应,(enhanced permeability and retention,effect,，,EPR),。聚合物胶束的粒径对于实现肿瘤,靶向也是很重要的因素，由于此种聚合物胶束的粒,径通常在,10,100 nm,之间，并且由于聚合物胶束水,溶性的表面，使得其能够避免被,MPS,所吞噬,14,。,阿霉素大分子前体药物制剂:聚合物-阿霉素轭合物聚合物-药物,19,HPMA-,阿霉素轭合物,阿霉素甘氨酸,-,苯丙氨酸,-,亮氨酸,-,甘氨碳,HPMA,共聚物,(,简称,PK1),和半乳糖胺阿霉素甘氨酸,-,苯丙氨酸,-,亮氨酸,-,甘氨酸,HPMA,共聚物,(,简称,PK2)(,图,2),是首先进入临床评价的,HPMA-,药物轭合物。,HPMA-阿霉素轭合物阿霉素甘氨酸-苯丙氨酸-亮氨酸-甘氨碳,20,PK1,是将阿霉素通过一个四肽片段与,HPMA,形成的轭合物，其在血液中稳定，可在溶酶体中通过水解酶催化降解。,PK1,在降低阿霉素的相关副作用方面显示了非常有希望的临床前活性。,PK1,的最优的载药量质量分数为,8%,，值得注意的是，由于溶酶体的代谢作用和胞吞摄取降低了多药耐药的细胞的外排作用，因此前体药物在很大程度上提高了阿霉素对耐药细胞株的作用。一期临床表明最高耐受剂量为游离阿霉素的,5,倍，,PK1,明显的降低了蒽环类抗生素的心脏毒性。二期临床表明，聚合物对患有乳腺癌和非小细胞肺癌的患者有一定的作用。,PK1 是将阿霉素通过一个四肽片段与HPMA 形成的轭合物，,21,PK1,PK1,22,肿瘤细胞表面具有肝脏唾液酸敏感糖蛋白的受体识别位点，,PK2,利用这一特点，将载有半乳糖胺残基的,N-(2-,羟丙基,),聚甲基丙烯酰胺,(,可被肝脱唾液酸糖蛋白受体识别,),与阿霉素连接形成的复合物。,对,31,位原发性或转移性肝癌病人的,期临床试验研究表明，药动学试验表明，血液中几乎检测不到游离的阿霉素,;,组织分布试验显示,PK2,可选择性蓄积于肝脏中。动物试验中发现，与同等剂量的游离阿霉素相比，,PK2,心脏毒性显著降低。,肿瘤细胞表面具有肝脏唾液酸敏感糖蛋白的受体识别位点，PK2,23,PK2,PK2,24,多糖,-,阿霉素轭合物,多糖作为一种可生物降解的药物载体，近年来引起广泛关注。由生物粘附性的多糖两亲化合物作为纳米粒的载体，在水溶液中有很高的稳定性，能延长滞留时间因而可以增加药物的吸收。由于其良好的物理化学性质，由多糖与药物结合形成的大分子前体药物，与原药相比具有很好的生物药剂学性质和治疗效果。木葡聚糖是一种水溶性的、生物可降解的天然多糖，可以作为药物载体使用。,合成的木葡聚糖,-,阿霉素前体药物制剂，该聚合物形成了粒径为,142 nm,，载药量为,23.8%,的纳米粒。体外细胞毒性试验结果表明，该纳米粒对,HepG2,的毒性与游离阿霉素相近。在人癌症异种嫁接裸鼠模型中，相比于没有靶向作用的纳米粒或游离药物，此纳米粒有更高的治疗作用。研究结果证实木葡聚糖,-,阿霉素能够改善转染率，并具有肝特异性。,多糖-阿霉素轭合物多糖作为一种可生物降解的药物载体，近年来引,25,支链淀粉是一种天然的、非离子、线性的同多糖，具有生物可降解性、低的免疫原性、多功能性和良好的溶解性。,Anna,发明了一种可生物降解的叶酸化和非叶酸化的支链淀粉,-,阿霉素轭合物,，用于肿瘤的治疗。,支链淀粉是一种天然的、非离子、线性的同多糖，具有生物可降解性,26,靶向药物课件,27,叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物含有质量分数为,4.3%,的阿霉素，非叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物含有质量分数为,6%,的阿霉素，粒径分别为,100 nm,和,150 nm,。,2,种轭合物在,pH7.4,的缓冲液和血浆中有相似的释放行为,3 d,释放,20%;,而在,pH5.5,时，,40 h,内药物完全释放。,体外研究表明,:,在叶酸受体过度表达的,KB,肿瘤细胞中，细胞对叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物的摄取明显高于非叶酸化的支链淀粉阿霉素轭合物。,药代动力学研究表,BALB/c(,系,),小鼠尾静脉注射,4 h,后，与淀粉结合的阿霉素有相当于质量分数为,40%,的药物存在于血液中，而游离阿霉素在,30 min,内已有,80%,被清除。,结果表明,:,轭合物具有被动靶向的性质，叶酸修饰的聚合物能够有选择的被细胞摄取而降低副作用。