单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,阿帕替尼治疗胃癌的临床,应用专家共识解读,提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述,阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究,阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议,总结,指导临床有效、安全的应用阿帕替尼,*,秦叔逵，李 进,执笔,胃癌是全球性常见肿瘤,CA Cancer J Clin,最新发表的,2012,年癌症统计报告,胃癌：,2012,年全球新发,95.2,万,例,东亚地区最多见,男 女,Torre LA,et al.CA Cancer J Clin,2015,65(2):87-108.,GLOBOCAN 2012(IARC Ferlay J,et al.GLOBOCAN 2012 v1.0,Cancer Incidence and Mortality Worldwide:IARC CancerBase No.11 Internet.Lyon,France:International Agency for Research on Cancer;2013.Available from:http:/globocan.iarc.fr,accessed on day/month/year,中国是胃癌发病率最高的国家之一,全球每年新增,952,000,病例,其中，亚洲占,73.5%,，而中国占,47%,中国的胃癌具有三大特点：“晚，难，差”,好发部位：,胃窦部是最常见的发病部位,胃食管结合部有升高的趋势,中国胃癌高发难治,Incidence,Mortality,Lung,Stomach,Liver,Breast,Colore ctum,Oesophagus,Corpus uteri,Cervix uteri,Prostate,Leukaemia,Ovary,Brain,nervous system,Kidney,Pancreas,Bladder,ASR(W)rate per 100,000,Incidence,Mortality,Breast,Prostate,Lung,Colorectum,Cervix uteri,Stomach,Liver,Corpus uteri,Ovary,Oesophagus,Bladder,Non-Hodgkin lymphoma,Leukaemia,Kidney,Pancreas,ASR(W)rate per 100,000,胃癌发病率和死亡率均高,全球：发病率第,6,位,死亡率第,4,位,我国：发病率第,2,位,死亡率第,3,位,GLOBOCAN 2012(IARC),仅供内部培训使用,聚焦中国,形势严峻,世界卫生组织（,WHO,）公布的,全球癌症报告,2014,中国胃癌的新增病例和死亡人数均,全球的,40%,中国年新发胃癌病例超过,42,万,例,发病率,22.7/10,万；死亡率,17.9/10,万，均居第,3,位,65%-70%,的胃癌患者就诊时已是中晚期，,5,年生存率仅,27.4%,全国肿瘤登记中心公布的,2015,年中国肿瘤登记年报,1.WHO.Health statistics and information systems:WHO mortality database.,2.2015,年中国肿瘤登记年报,.,AJCC,分期,中国,美国,日本,Ia,93.7%,78%,95%,Ib,80.2%,58%,86%,II,65.7%,34%,71%,IIIa,44.8%,20%,59%,IIIb,23.1%,8%,35%,IV,10.8%,7%,17%,总的,5,年生存百分率,40%,28%,61.4%,胃癌的,5,年生存率,胃癌的分期与预后,NCCN,指南,:,二线治疗后缺乏有效药物,NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology:Gastric Cancer(Version 2.2015).,二线后,空白,药物,？,方案,？,治疗现状,尽管已有多种化疗药物可用于晚期胃癌一线或二线治疗，,但,二线治疗失败后，缺乏有效的的治疗药物和方案,化疗,靶向治疗,免疫治疗,最佳支持,理应为全球多贡献，引领胃癌治疗的发展,生存愿望强烈，体质能接受进一步的治疗，迫切需要新的方法和药物,胃癌二线治疗失败后的抉择,1,中国胃癌领域专家,2,中国胃癌患者,1.,中国早期胃癌筛查及内镜诊治共识意见,2.,胃癌诊疗规范,(2011,年版,),没有阳性数据,临床需求没,有满足,仍在试验阶段,新的重要选择,HER2,EGFR,mTOR,C-MET,VEGFR,抗,VEGF/VEGFR,治疗：,雷莫芦单抗,Ramucirumab,阿帕替尼,Apatinib,抗,HER-2,治疗：,曲妥珠单抗,Trastuzumab,抗肿瘤血管生成是胃癌靶向治疗重要策略,提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述,阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究,阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议,总结,甲磺酸阿帕替尼（,Apatinib,艾坦,）,系列临床研究业已充分证明：,阿帕替尼用于国人晚期胃癌三线及三线,以上治疗是,有效,和,安全的,。,II,期研究,III,期研究,新一代的小分子,VEGFR-2,酪氨酸激酶高效抑制剂,2014,年,11,月获得,CFDA,批准作为,1.1,类新药,上市,阿帕替尼的作用机制,靶点,VEGFR2,血管生成抑制剂,获批,指南推荐,雷莫芦单抗,（大分子）,FDA,NCCN,二线方案,阿帕替尼,（小分子）,CFDA,值得期待,同期研发的针对,VEGFR-2,的大,/,小分子血管生成抑制剂,阿帕替尼治疗胃癌的,II,期临床研究,二线及以上化疗失败后的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者,(N=141),B,：阿帕替尼,850mg po qd,C,：阿帕替尼,425 mg,po,bid,A,：安慰剂,po qd,R,推荐阿帕替尼,期临床研究剂量为,：,850 mg qd,6.38,3.7,13.0,3.2,1.4,ORR(%),mPFS(,月,),主要终点指标：,PFS,次要终点指标：,DCR,、,ORR,、,OS,、,QoL,和安全性,全分析集（,FAS,）,Li J,et al.J Clin Oncol,2013,31(26):3219-3225.,0,主要终点：,OS,次要终点：,PFS,，,ORR,，,DCR,，,QoL,；安全性,阿帕替尼治疗胃癌的,III,期临床研究,mOS(,月,),mPFS(,月,),ORR(%),DCR(%),生活质量评分,安慰剂,4.7,1.8,0,8.79,-,阿帕替尼,6.5,2.6,2.84,42.05,-,两药比较,延长,mOS 1.8,月,HR,降低,30%,P0.0001,P=0.1695,P0.05,疾病进展或,二线及以上化疗失败后的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者,(N=273),阿帕替尼,850mg qd,安慰剂,850mg,qd,随访至死亡,R,全分析集（,FAS,）数据,符合终止标准,Qin SK.J Clin Oncol,2014,32(15 Suppl):a4003.,阿帕替尼,II/III,期临床研究安全性小结,期和,期临床研究中：,不良事件（,AE,）的类型和发生率基本一致；,与已上市的其他同类药物相类似，未出现非预期的,AE,。,常见的,AE,，包括：,白细胞减少、中性粒细胞减少、血小板下降；,高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻。,可以预期、可以控制,和可以,逆转：,多数,不良反应通过剂量,下调,、,暂停给药及对症处理，可以控制和逆转。,提纲,CONTENTS,阿帕替尼专家共识解读,背景与概述,阿帕替尼治疗晚期胃癌的研究,阿帕替尼治疗胃癌安全性管理建议,总结,阿帕替尼治疗晚期胃癌推荐剂量用法,425 mg 425 mg,推荐剂量：,850mg,，,1,次,/,日,+,餐后半小时服用,（,每日服药时间,应尽可能相同,）,温开水送服,注意事项：,认真阅读说明书，重视患者教育，履行全面告知。,甲磺酸阿帕替尼片说明书,阿帕替尼治疗规范剂量调整,3/4,级不良反应，暂停用药,待恢复至,1,级；下调至,750 mg,1/2,级不良反应,维持原剂量水平,850mg,第一次剂量,调整,850mg qd,如果剂量调整至,250mg,后患者仍不能耐受，,则应暂停或终止用,3/4,级不良反应，暂停用药,待恢复至,1,级；下调至,500mg,1/2,级不良反应,维持原剂量水平,750mg,第二次剂量,调整,3/4,级不良反应，暂停用药,下调至,250mg,1/2,级不良反应,维持原剂量水平,500mg,第三次剂量,调整,体力状态评分,ECOG2,、四线化疗以后、胃部原发癌灶没有切除、骨髓功能储备差以及年老体弱或瘦小的女性患者，可以先从,500 mg qd,开始服药，,12,周后再酌情增加剂量。,建议,500 mg,起,1-2,周后,耐受良好者,升剂量至,750mg,1/2,级不良反应者,维持,500mg,3/4,级不良反应者,降至,250mg,个体化采用起始剂量,考虑安全性和依从性，,符合以下条件者，推荐使用低剂量起始,不良反应概述,阿帕替尼治疗胃癌与药物相关的常见不良反应（发生率）包括：,血液学毒性,和,非血液学毒性,。多数不良反应均可通过暂停给药、下调剂量及支持对症处理得以控制和逆转,。,血液学毒性（白细胞减少、粒细胞减少、血小板减少等）,非血液学毒性（,高血压、蛋白尿、手足皮肤反应、乏力、食欲减退和腹泻）,专家共识建议：按剂量调整原则暂停,药物,或调整,剂量,注：,a,第,1,次剂量调整为,750mg qd,，第,2,次剂量调整为,500mg qd,；如果剂量调整至,250mg,后，患者仍不能耐受，则应暂停或终止用药。,分类,NCI,分级,剂量调整原则,血液学不良反应,12,级,维持原剂量水平,34,级,暂停用药，待不良反应恢复到,1,级，下调一个剂量后继续用药,a,非血液学不良反应,12,级,维持原剂量水平,34,级,暂停用药，待不良反应恢复到,1,级，下调一个剂量后继续用药,a,一般不良反应,乏力：,乏力常常与肿瘤的疾病本身以及肿瘤的治疗相关。,阿帕替尼,II/,期临床研究中，乏力的发生率为,17.94,，其中,34,级乏力的发生率为,2.69,。,对于,12,级乏力，无需剂量调整；,34,级乏力，则需进行积极对症处理和剂量调整。,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,一般不良反应,Kollmannsberger C,et al.Can Urol Assoc J.2007,1(2 Suppl):S41-S54.,特别关注的不良反应,高血压,蛋白尿,手足皮肤反应,出血,高血压是抗血管生成药物的常见不良反应,“,”,.,高血压,高血压,是肿瘤抗血管生成药物，,特别是,VEGF/VEGFRR,抑制剂,最常见,的不良反应之一，,可以引起继发性高血压或使原有的高血压病情加重。,1.Mariette H,et al.J Hypertens,2009,27(12):2297-2309.2.Rini BI.Clin Adv Hematol Oncol,2010,8(6):415-416.,3.Kostas N,et al.Bio Drugs,2011,25(3):159-169.,阿帕替尼相关高血压的发生情况,血压升高大多出现在阿帕替尼服药后,2,周左右，多数为,轻至中度增高,，一 般通过,应用降压药可使血压得到良好,原有高血压病患者血压控制不佳,(150/100mmHg),，或有高血压合并血栓病史，需长期服用抗凝药物的患者应慎用阿帕替尼。,高血压,导致高血压的可能因素,内皮细胞,/,血小板分泌,NO/PGI2,血管密度异常（小血管及毛细血管）,血管僵硬,内皮素功能,紊乱,高血压,抗血管生成抑制剂导致高血压的具体机制尚不明确,晚期肿瘤患者心理、精