,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,寇耀時,抗精神病药物的临床评价与选择,1,抗精神病药物的临床评价与选择1,概述,抗精神病药物,(antipsychotic drugs),是指用于治疗精神分裂症或精神病性症状的一类药物。,20,世纪,50,年代初出现的第一个精神药物氯丙嗪标志着现代精神药物治疗的里程碑,。,近,20,多年来,精神药物治疗学是临床医学领域发展最为迅速的学科之一,品种繁多、结构各异的新型抗精神病药物正不断研发、上市。,抗精神病药物一般分为两大类，即第一代抗精神病药物,(first generation antipsychotics,FGAs;,或称经典抗精神病药物,),和第二代抗精神病药物,(second generation antipsychotics,SGAs;,或称非典型抗精神病药,),。,参考文献：沈渔邨,.,精神病学,M,.,北京,:,人民卫生出版社,2003:648.,2,概述抗精神病药物(antipsychotic drugs),概述,第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺,D,2,受体,故又被称为多巴胺受体阻滞剂,其典型代表为氯丙嗪、氟哌啶醇、奋乃静、舒必利、泰尔登等,这些药物对中枢的多巴胺,D,2,受体有较强的亲和力。,第二代抗精神病药物的药理作用为对中枢多种受体的综合调节作用,目前按照其药理作用分为以下四类,:,1)5-,羟色胺和多巴胺受体拮抗剂,(serotonin-dopamineantagonists,SDAs,),如利培酮、齐拉西酮。,2),多受体作用药,(multi-acting receptor targeted agents,MARTAs,),如氯氮平、奥氮平、喹硫平。,3),选择性,D,2,/D,3,受体拮抗剂,如阿米舒必利。,4)D 2,、,5-,羟色胺,1A(5-HT,1A,),受体部分激动剂和,5-,羟色胺,2A(5-HT,2A,),受体拮抗剂,如阿立哌唑。,3,概述第一代抗精神病药物的药理作用为阻断中枢多巴胺 D2 受体,抗精神病药的药理学特点,不同的抗精神病药物对受体具有不同的药理学特点,与第一代抗精神病药物相比,第二代抗精神病药物对改善精神分裂症的阴性症状、情感性症状及认知功能方面具有优势。,如何正确使用抗精神病药物,就必须先了解这些药物,目前国内外精神病学界药物治疗学的研究热点也集中在这方面。面对如此多的抗精神病药物,如何选择最合适的药物应用于患者是临床医生最关心的问题,下面就这些问题予以讨论。,参考文献：江开达,.,精神药理学,M,.,北京,:,人民卫生出版社,2007:318.,4,抗精神病药的药理学特点不同的抗精神病药物对受体具有不同的药理,脑内有四条多巴胺通路,5,脑内有四条多巴胺通路5,精神分裂症,的多巴胺假说,中脑额叶和,中脑,边缘多巴胺通路,6,精神分裂症的多巴胺假说中脑额叶和中脑边缘多巴胺通路6,边缘系统的结构和功能,边缘系统主要由围绕,侧脑室周围的结构组成,，包括扣带回、海马旁回、海马结构、隔区和梨状区。扩大的边缘系统还包括与上述部位在功能和结构上密切相关的皮层和皮层下结构，如眶额回后部、岛叶前部、颞极、杏仁核、隔核、下丘脑、丘脑前核及中脑背盖内侧等。,边缘系统在功能上主要与情绪反应（恐惧、愤怒）、行为（摄食、性、攻击）反应、内脏功能调节及记忆功能有关,。其对内脏活动的影响主要通过下丘脑来实现。,7,边缘系统的结构和功能边缘系统主要由围绕侧脑室周围的结构组成，,边缘系统的结构,8,边缘系统的结构8,精神症状与特定通路或脑区有关,阳性症状：,中脑边缘,；,中脑皮质,阴性症状：,中脑皮质,/,前额叶皮质,；,伏核,/,奖赏回路,认知方面：,背外侧前额叶皮质,；,情感症状：,腹内侧前额叶皮质,；,攻击性：眶额叶皮质,/,杏仁核,。,9,精神症状与特定通路或脑区有关阳性症状：中脑边缘；中脑皮质,不同脑区多巴胺受体分布不同,药理学特征：,D,1,、,D,5,D,1,族受体,D,2,、,D,3,、,D,4,D,2,族受体,中脑,-,皮质：,D,2,族受体（,D,2,、,D,3,、,D,4,，,与精神分裂症,-SCH,有关）,中脑,-,边缘通路：,D,2,族受体（,D,2,、,D,3,、,D,4,，,与,SCH,有关）,;,黑质纹状体通路：,D,1,族受体,D,2,、,D,3,（阻断可致,EPS-,锥体外系反应）,结节漏斗通路：,D,2,受体,10,不同脑区多巴胺受体分布不同药理学特征：D1、D5 D,D,1,家族的位置,（,D,1,、,D,5,）,分布最广泛，数目最多的,DA,突触后受体。主要分布于纹状体、大脑皮质，边缘系统等。,前额叶（,PFC,）锥体神经元；前额叶含,GABA,（,-,氨基丁酸）的中间神经元上。,皮质内锥体投射区。,与,D,2,不共戴天，大脑皮质中,D,1,受体是,D,2,的,10,20,倍。,D,1,家族比,D,2,家族更直接地参与了认知活动。不阻断为好！,11,D1家族的位置（D1、D5）分布最广泛，数目最多的DA突触后,D,2,家族的位置,（,D,2,，,D,3,，,D,4,）,D,2,受体在皮质（前额叶皮层除外）、基底节、边缘系统分布广泛。,D,3,和,D,4,受体亚型主要在边缘系统，,D,3,在边缘系统具有特异性。在,D,2,较多的纹状体中几乎不存在,D,3,。,这一特点使人们从理论上构想特异性的,D,3,受体配体将有可能既抗精神分裂症的阳性症状，而又不产生锥外系副作用。,12,D2家族的位置（D2，D3，D4）D2受体在皮质（前额叶,D,3,受体的药理活性,D,3,受体与,D,2,受体有相似的药理活性，是抗精神病药物的重要的靶点。氨基酸排列有,52%,的相似性，膜穿透能力有,75%,的相似性。不同：在,D,2,较多的纹状体中几乎不存在,D,3,。,D,3,受体阻断具有抗精神病作用，改善认知。,几乎所有经典抗精神病药都与,D,2,有关。如果药物能选择性作用于边缘系统,D,3,受体，则能提高抗精神病药疗效，减少副反应。,13,D3 受体的药理活性D3受体与D2受体有相似的药理活性，是,常用抗精神病药的受体药理学特点,14,常用抗精神病药的受体药理学特点14,抗精神病药物对中枢受体的亲和力等级,此表来自：湖南医大附二院精研所，刘铁桥,.,新型抗精神病药的比较,.,国外医学精神病学分册，,2000,；（,27,）,2,：,7579,.,Ziprasidone(,齐拉西酮,),Sertindole(,舍吲哚,),15,抗精神病药物对中枢受体的亲和力等级此表来自：湖南医大附二,氯氮平,(Clozapine),此药对单胺类、乙酰胆碱、组织胺类受体均有较高的亲和力,对,D,4,受体的占有率达,50%,75%,对,D,2,受体的占有率约为,25%,对,5-HT,2,受体的占有率则高达,90%,业已证明,氯氮平对难治性分裂症的阳性症状和继发阴性症状有效,且能降低自杀危险性,改善生活质量,维持治疗能降低复发。对焦虑、抑郁、情感淡漠可能有效,而对原发阴性症状和认知功能的改善的有效性尚需进一步验证。,氯氮平,EPS,发生率低的解释,:,可能与,D,2,受体低亲和力和,5-HT,2A,受体高亲和力有关。对,D,1,与,D,4,受体的特殊作用或,D,1,/D,2,D,4,/D,2,受体的交互作用。与胆碱能、组胺、,1,肾上腺素受体有关。,参考文献：刘铁桥,.,新型抗精神病药的比较,.,国外医学精神病学分册，,2000,；（,27,）,2,：,7579,.,16,氯氮平(Clozapine)此药对单胺类、乙酰胆碱、组织,利培酮,(Risperidone),利培酮是一种苯乙唑衍生物,具有较强的拮抗,5-HT,能、,DA,能和肾上腺素能受体作用,特别是高,5-HT,2A,/D,2,受体拮抗比率也是目前非典型抗精神病药最为重要的药理作用之一,利培酮无抗胆碱能作用,清除半衰期为,20h,22h(,包括其活性代谢物,9-,羟,-,利培酮,),各种临床试验的治疗剂量范围在,1,16mg/d,目前用于治疗精神分裂症的推荐剂量为,2,8mg/d,。,棕榈酸帕潘立酮缓释注射剂（,Invega Trinza,，,9-,羟,-,利培酮）每,3,个月肌内注射一次，获得美国,FDA,批准，该药每,3,个月注射一次，一年只需注射,4,次，用于精神分裂症成人患者的治疗。,Invega Trinza,通过,FDA,的优先审查程序批准，是全球首个也是唯一一个一年用药仅,4,次的精神分裂症治疗药物。,参考文献：黄继忠,张明园,.,非典型抗精神病药治疗精神分裂症的临床应用评价,.,中国医院用药评价与分析，,2005,；（,5,）,2,：,7580.,17,利培酮(Risperidone)利培酮是一种苯乙唑衍生,奎的平,(Quetiapine),对多个脑受体有亲和力,并且有很强的,1,肾上腺阻滞特性,对,5-HT,2,受体的亲和力大于对,D,2,受体的亲和力。临床试验表明,:,日剂量,50mg,其改善精神分裂症的阳性和继发性的阴性症状的疗效与氯丙嗪相当,但,EPS,、肝转氨酶增加的发生率明显低且轻微,无血清催乳素分泌增加,可引起一过性的轻度升高,此外尚有口干、失眠、体重增加的报道,偶可引起体位性低血压。,参考文献：刘铁桥,.,新型抗精神病药的比较,.,国外医学精神病学分册，,2000,；（,27,）,2,：,7579,.,18,奎的平(Quetiapine)对多个脑受体有亲和力,阿密舒必利,(Amisulpiride),-,氨磺必利,类似舒必利,动物研究发现低剂量时具选择性突触前,D,2,样自身受体作用而产生,DA,能激动作用,高剂量时阻断突触后,DA,受体,并具一定的区域选择性特点,如在皮质边缘区的相对高密度产生抗精神病作用,纹状体的低密度几乎不引起肌强直。日剂量,400 mg/d),后,其治疗作用超过其他任何一种第一代或第二代抗精神病药物,第二代抗精神病药物中的利培酮和奥氮平也被推荐作为难治性精神分裂症的治疗药物,其治疗效果还需更进一步的临床验证。,参考文献：吴彦，施慎逊,.,抗精神病药物的评价与临床选择,.,上海医药,.2009,；（,30,）,10,：,444447.,29,抗精神病药物的评价与选择-疗效对难治性精神分裂症,第二代,新型抗精神病药物的症状作用谱,参考文献：吴彦，施慎逊,.,抗精神病药物的评价与临床选择,.,上海医药,.2009,；（,30,）,10,：,444447.,Sertindole(,舍吲哚,),Ziprasidone,(,齐拉西酮,),30,新型抗精神病药物的症状作用谱参考文献：吴彦，施慎逊.抗精神病,抗精神病药物的评价与选择,-,安全性,抗精神病药物的安全性越来越受到临床医生的重视,抗精神病药物的不良反应中比较受到关注的有锥体外系反应、代谢综合征、高泌乳素血症、心血管不良反应、血液系统作用和过度镇静等。,锥体外系反应包括急性肌张力障碍、类帕金森综合症、静坐不能、迟发性运动障碍等,是第一代抗精神病药物最为常见的不良反应,第二代抗精神病药物也不少见。,代谢综合征以体重增加、血糖异常和血脂异常为主要表现,有研究指出,体重增加及相关疾病所引起的危险已成为精神分裂症死亡的首要原因,代谢综合征作为医学界近期研究的热点,其机理也尚不明确,有假说认为第二代抗精神病药物容易引起血糖异常可能就与药物的化学结构有关。,31,抗精神病药物的评价与选择-安全性抗精神病药物的安全性越来越受,抗精神病药物的评价与选择,-,安全性,高泌乳素血症是抗精