单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,宫颈癌与,HPV,中日友好医院妇产科 程娇影,宫颈癌,宫颈癌现状,宫颈癌是世界范围内女性最常见的第三位常见癌症，每年新增病例45.9万，中国13.5万；,88%的病例发生在中、印等开展中国家；,宫颈癌是目前唯一确定病因的癌症高危HPV的持续感染,Histology Grade,进展及治愈率,-,1,到,2,年的,HR HPV,持续感染，特别是,HPV16,型感染，强烈预示着在以后的几年内进展为,CIN3,或更严重的诊断结果（,CIN3+,），如,20-30%,在,5,年后发展为,CIN3+,CIN I,约,70%,的,CIN1,在一年内退行，,90%,在,2,年内退行,约,11%,进展为原位癌,约,1%,进展为浸润癌,CIN 2,约,50%,的,CIN2,在,2,年内退行,约,22%,进展为原位癌,约,5%,进展为浸润癌,CIN 3,（包括原位癌）,12-30%,进展为浸润癌,治疗后仅,1%,进展为浸润癌,浸润癌,治愈率,60-80%,宫颈组织病理学各命名系统之间的关系,误区CINI是癌前病变？,CINI,在,2,年内逆转率,60,90%,，癌变几率极低,最终有,84,97%,经,LEEP,确诊为,CIN2/3,CIN2,在世界卫生组织2021年出版的?女性生殖器官肿瘤分类?第4版中，明确指出2级组织学分类方法LSIL和HSIL有利于诊断的一致性和可重复性，由此取消将CIN2作为独立类型。,原有组织学分类中位于CIN1和CIN3之间的病变如何定义？,P16和Ki-67,P16是肿瘤抑制基因，其高表达与宫颈病变关系密切，且与HPV感染呈正相关，在宫颈脱落细胞中P16蛋白的表达与HC-2检测一样能够增加细胞学诊断的敏感性，且P16较HC-2检测更能够区分ASC-US细胞中是否存在病变。2021年世界卫生组织推荐使用P16作为辅助LSIL和HSIL诊断的分子生物学指标。,CIN2 +P16(-=LSIL,CIN2 +P16(+)=HSIL,细胞增殖活性指标Ki-67正常表达于基内幕胞，CIN可出现中上层细胞表达，随CIN宫颈癌，阳性细胞明显增多。,HPV,HPV,是小分子双链,DNA,病毒，具有强烈嗜上皮性、高度组织和宿主特异性，可致人类皮肤和粘膜异常增生，引起多种良、恶性病变,HPV背景简介,PVs,无被膜，20 面体，基因组由约8000bp的环状双链DNA分子组成,HPVs,感染人类，只感染皮肤角质形成细胞和粘膜。,大局部的HPV型别在大局部人中不引发病症，,局部HPV型别会导致疣,而另外一些型别在少数情况下会导致宫颈、外阴、阴道、阴茎、口咽和肛门部位癌症的发生,HPV基因型是目前发现与持续感染和病变进展最重要的决定性因素,高危型15:16,18,31,33,35,39,45,51,52,56,58,59,68,73,82,疑似高危型3：26,53,66,低危型12：6,11,40,42,43,44,54,61,70,72,81,遗传构成和基因功能,早期区E，晚期区L,E1 编码病毒基因组长控制区复制起始区结合蛋白。帮助DNA解链，参与病毒基因组复制准备E2 E2蛋白是位于长控制区病毒启动子的主要转录调控因子。,E3 小的有争议的基因只存在于少数PV型别中E4 多种PV型别的E4蛋白被认为通过破坏角化细胞骨架中间丝促进病毒颗粒向环境释放。E5 E5是小的疏水性蛋白，破坏感染细胞内的许多膜蛋白的功能。HPV E5蛋白同癌症相关，作用似乎是激活表皮生长因子介导的级联信号。,E6 E6的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白p53，HPV引发癌症的恶性表型严格依赖E6表达，是治疗性HPV疫苗的目标靶标。E7 多数PV型别中，E7的主要功能是钝化肿瘤抑制蛋白pRb家族成员。E6，E7共同作用于阻止细胞程序性死亡和加速细胞周期，启动细胞复制病毒DNA。同 时E7通过激活细胞端粒酶参与感染细胞的永生化。,L1 L1自组装为五聚体病毒壳微体，纯化的微体进一步形成衣壳，L1衣壳体外组装是预防HPV性疫苗的根底。,L2 除了和L1合作将病毒DNA打包成病毒颗粒外，L2也和感染进程中的细胞蛋白相互作用。,HPV感染途径,传播,属于常见的性传播感染,直接的皮肤-皮肤接触是传播的最有效途径,病毒不通过血液或体液传播,会阴部的接触式获得HPV的必要条件，而性交并不是必要的,潜伏期,变化极大，一般来说，生殖器疣在HPV感染3-6月后显现，也有研究说明潜伏期有数个月甚至几十年,宫颈癌与HPV,HPV,免疫力,早期发现、早期治疗的重要性,“子宫颈癌的早期子宫原位癌(癌变局限在皮肤或粘膜内，还未通过皮肤或粘膜下面的基底膜侵犯到周围组织的癌症)如果发现得早、治疗得及时，100%可治愈这并非夸张。,“早期子宫颈病变的治疗效果比子宫颈癌的治疗效果要好得多，子宫颈浸润癌的5年生存率为67%，子宫颈早期癌的治愈率为90-92%，而子宫颈原位癌的治愈率那么可到达100%。,宫颈癌筛查,三阶梯：Cyto阴道镜组织病理学,国际上公认的筛查、诊断原那么和标准程序,宫颈管搔刮术ECC适应症：,Cyto诊断AGC或原位腺癌时，ECC协助确定隐匿性宫 颈浸润癌,诊断性宫颈锥切CKC、LEEP适应症：,组织学活检CIN1但阴道镜不满意或持续CIN1病变1年以上者；CIN2，3者；三阶梯结果不一致者；ECC提示宫颈管内病变者；妊娠期高度疑心浸润癌者,Natural History of Cervical Cancer,HPV infection,CIN 1,HPV disappearance,CIN 2,3,Invasive CA,Avg.6-12mo.,Avg.6-24mo.,Avg.10-13 yrs.,HPV,感染检查与宫颈癌预防,一过性感染,大局部年轻女性的HPV感染是暂时的，没有长期意义。,70%的感染在一年内消失，90%两年消失,持续性感染,开展为癌前病变的重大风险，5-10%的感染妇女有开展为癌前病变、最终开展为浸润性宫颈癌的高度风险。,1到2年的HPV持续感染，特别是HPV16型感染，强烈预示着在以后的几年内进展为CIN3或更严重的诊断结果CIN3+，如HPV16型感染中20-30%在5年后开展为CIN3+,未经治疗的CIN3有30%的比例在30年后进展为浸润癌，而经治疗后，仅有1%的CIN3转变为浸润癌,高质量、一致性的前瞻性研究证据说明，CIN3的短期风险性远低于HPV阳性的ASCUS和LSIL转诊阴道镜2年风险8-10%,开展的过程可能持续10-15年，为癌前病变的检测和治疗提供了大量时机,HPV检测能比细胞学更好的预测妇女5-15年内CIN3的进展，增加疾病检出率，增加筛查间隔,不同宫颈细胞学样本的高危型,HPV,感染率,来自,78,份多达,15,万例细胞学正常女性独立研究的综合分析报告显示高危型,HPV,的感染率,细胞学异常样本中高危型别,HPV,感染 在不同研究中结果差异很大，一些大型研究指出,细胞学异常样本中高危型别,HPV,感染 在不同研究中结果差异很大，一些大型研究指出,总感染率,10.4%,非洲,22.9%,东非,35.4%,美洲,15.5%,亚洲,8.3%,欧洲,6.6%,ASC-US,25-60%,ASC-H,30-83%,LSIL,58-85%,HSIL,90-95%,AGC,20-30%,HPV,型别,所致宫颈癌比例,HPV16,54.6%,HPV18,15.8%,HPV33,4.4%,HPV45,3.7%,HPV31,3.5%,HPV58,3.4%,HPV52,2.5%,HPV35,1.8%,HPV59,1.1%,HPV56,0.8%,HPV51,0.7%,HPV39,0.7%,HPV73,0.5%,HPV68,0.5%,HPV82,0.2%,不确定,5.2%,HR HPV,HPV16和HPV18,高危型HPV特别是同一致病型别持续感染是宫颈癌及癌前病变发生的必要条件,流行病学调查显示几乎100%宫颈癌病例都可以检出HPV,HPV16型致癌潜能最高，导致全世界范围内约55-60%的宫颈癌，HPV18的致癌性次之，导致10-15%的宫颈癌，其它约10种高危亚型型别与25-35%的宫颈癌相关。,HPV18导致的腺体癌、腺癌、腺鳞癌比例大于鳞状细胞癌32%：8%,浸润性子宫颈鳞癌患者,HPV16阳性者5年存活率58%,HPV18阳性者5年存活率38%,宫颈癌及癌前病变筛查,子宫颈癌筛检的根本目标是降低子宫颈癌的发病率和死亡率。,最正确的筛查方案应该能够鉴别出可能开展为浸润癌的宫颈癌前体，防止过度治疗,ACSACS，ASCCP，ASCP更新了宫颈癌及癌前病变筛查指南2021,新指南建议建立与年龄关联的筛查策略，包括细胞学和高危HPV检测，适宜的筛查间隔时间，筛查后随访如筛查阳性的处理，筛查阴性后的筛查周期，停止筛查的年龄，以及长远考虑单独使用HPV检测作为初筛方法，以及HPV16、18型免疫的女性的筛查策略。,Cyto+HR HPV联合检测,高危型HPV DNA检测可明显减少宫颈细胞学检查的假阴性结果。,将细胞学和HPV检测结合可到达极高的灵敏度和高达99-100%的阴性预测值。从而延长每次筛查的间隔时间；,HPV检测和宫颈细胞学检查联合筛查效率高于各自单独应用。,当HPV检测结果阳性，而细胞学涂片正常，不能简单的认为HPV检测是假阳性，再次阅片时可发现5-7%的细胞学涂片异常；,对ASCUS病人分层管理。,ASC细胞学结果是所有分类中重复性最差的，ASC人群的浸润癌患病率很低大约0.1-0.2%，联合高危型HPV检测可减少不必要的检查和过度治疗。,作为宫颈病变/宫颈癌治疗后的随访指标。,CIN治疗后约10%复发，HPV检测对诊断复发具有更高的敏感性，而特异性与细胞学相似。如果治疗后复查宫颈涂片和HPV检测均阴性者，应回到常规普查中；如果HPV阳性，那么应再次阴道镜检查。成功的宫颈锥切术可使HPV得以去除，术后应用HPV DNA检测可预测CIN剩余或复发的可能，术后6月的HPV阳性率比细胞学异常结果更具预测价值。,最新子宫颈癌筛查指南,2021年美国癌症学会ACS、美国阴道镜和子宫颈病理学会ASCCP和美国临床病理学会ASCP共同制定了新的美国子宫颈癌筛查指南,2021ASCCP子宫颈癌筛查异常及癌前病变的处理指南,质控细胞学诊断质量和HPV检测质控,筛查年龄21岁开始,21,29,岁妇女,30,65,岁妇女,优先方案：,Cyto+HR HPV/5,年,可选方案：,Cyto/3,年,经济落后区域：,巴氏涂片,醋酸肉眼观察,65岁妇女？,常规筛查阴性者，过去,20,年无,CIN2+,病史者应该停止筛查,常规筛查阴性？,在停止筛查前,10,年中有,3,次连续的阴性,Cyto,结果,或者连续,2,次,Cyto,和,HR HPV,双阴性者且最后一次筛查在,5,年内,特殊情况1子宫切除者,行子宫切除且无,CIN2+,病史者？,因为阴道癌少见，所以无论年龄如何，无论是否有常规阴性筛查结果均应停止阴道癌筛查,特殊情况2HPV疫苗接种者,HPV疫苗 Gardasil，Cervarix,Gardasil6、11、16、18，9-26岁；,Cervarix16、1810-25岁女性；,ACOG、CDC、ACS指南一致同意11-12岁女性常规注射，不推荐用于年龄超过26岁的女性。,接种过的女性，仍需接受常规筛查。,因为HPV疫苗并非针对所有型别HPV而且很多妇女接种时已经感染HPV，所以应该常规筛查,特殊情况3),孕妇,ASC-US,？,阴道镜可以推迟到产后,6,个月,绝经后女性,ASC-US,？,同,2006,年指南,Cyto+HPV DNA TEST,常规筛查，双阴性可,3-5,年后再进入筛查,注：此处,HPV+,是指有致癌危险性,HPV,型别阳性。直接使用,HPV,分型检测试剂按虚框流程进