单击此处编辑母版标题样式,编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,第,九,章,朊 粒 病,一、概述,二、病原学,三、流行病学,四、,发病机制与病理,五、临床表现及类型,七、诊断和鉴别诊断,八、治疗,九、预防,六、实验室及其他检查,十、总结,概 述,一,传染病学（第,9,版）,一、概述,朊,粒,（,prion,）：,是一类特殊的传染性蛋白粒子，可引起传染性海绵状,脑病,（,TSE,）。,朊粒,病,（,prion diseases,）：,由朊粒所致的疾病,。,TSE,：,是一类累及人类和动物中枢神经系统的退行性脑病，其潜伏期长，临床主要表现为痴呆、共济失调、震颤，呈慢性进行性发展，最终导致死亡,。,目前人类认识的,TSE,有,5,种朊粒病：,库鲁病,（,Kuru disease,）,克雅,病,（,Creutzfeldt-Jakob,disease,，,CJD,）,新型克雅,病,（,new,variant Creutzfeldt-Jakob disease,，,vCJD,）,格斯特曼,综合征,（,Gerstmann-Strassler-Scheinker,syndrome,，,GSS,）,致死性家族性,失眠症,（,fatal,familial insomnia,，,FFI,）,常见的动物,TSE,有牛海绵状脑病,（,BSE,）,、,羊瘙痒,病,。,病原学,二,传染病学（第,9,版）,二、病原学,朊粒的本质是一种不含核酸、有感染性的,蛋白质,。,朊粒,蛋白,（,prion protein,，,PrP,）,由,253,个氨基酸组成，分子量为,33,35kD,，含量最多的为甘氨酸、天门冬氨酸,/,门冬酰胺和谷氨酸,/,谷胺,酰胺,。,PrP,有,2,种异构体，分别为细胞朊粒,蛋白,（,PrPc,）,和,羊瘙痒症朊粒,蛋白,（,PrP,sc,）。,朊粒缺乏核酸，能耐受灭活核酸的物理,方法,（,如,煮沸、紫外线照射、电离辐射,等,）,和,化学,方法,（,如核酸酶,）,；,蛋白酶,K,和氨基酸化学修饰剂处理可降低其感染性，蛋白质,变性剂,（,如,尿酸、胍胺、苯酚,等,）,可,将其灭,活,。,传染病学（第,9,版）,正常型,PrPc,致病型,PrP,sc,基因结构图,流 行 病 学,三,传染病学（第,9,版）,三、流行病学,（一）,传染源,（,1,）,感染,PrP,sc,的动物和,人,。,（,2,）,由于,PrP,基因,变异,产生,PrP,sc,的,动物和,人,。,传染病学（第,9,版）,三、流行病学,（二）,传播,途径,（,1,）,消化道,传播,人和动物均可通过进食含有朊粒的宿主组织及其加工物而感染，尤其是脑组织。人类新型克雅病可能是因为食用患有,BSE,病牛的牛肉所致。,（,2,）,医源性,传播,人体的各种组织含有朊粒的可能性不同，危险性也不同。部分克雅病患者就是通过医源性途径而感染，如,器官移植,（,角膜,、硬,脑脊膜,）,、,接触污染的手术器械,。,人体各组织中含朊粒的危险性,传染病学（第,9,版）,传染性,组织、分泌物和排泄物,高传染性,脑、脊髓、眼,低传染性,脑脊液、肾脏、肝脏、肺、淋巴结,/,脾脏、胎盘、血液,无传染性,眼泪、唾液、汗液、浆液性渗出物、乳汁、精液、脂肪组织、甲状腺、肾上腺、心肌、肠、骨骼肌、前列腺、睾丸、粪便,传染病学（第,9,版）,三、流行病学,（,三,）,人群,易感性,普遍易感,；,感染朊粒后，尚未发现保护性免疫,产生,。,传染病学（第,9,版）,三、流行病学,（,四,）,流行,特征,（,1,）,库鲁病,是第一种被发现并详细研究的传染性神经退行性变疾病,，,曾流行于巴布亚新几内亚的原始部落，当地有食用已故亲人的脑组织以示对死者尊敬的习俗。,19,世纪,50,年代这种习俗被禁止后，库鲁病一度销声匿迹,。,（,2,）,克,-,雅,病,是最常见的人朊粒病，包括散发性,（,sCJD,）,、,家族性,（,fCJD,）,、,医源性,（,iCJD,）,。绝大部分,（,85,%,95,%,）,CJD,病例是散发性,。平均发病年龄是,57,62,岁,。,传染病学（第,9,版）,三、流行病学,（,四,）,流行,特征,（,3,）,新,变异,型克,-,雅,病,1996,年，因为与牛海绵状,脑病,（,BSE,）,有关,，,vCJD,的相关报道很快引起全社会对人朊粒病的广泛关注。至,2005,年,4,月为止，全球共报道,165,例,vCJD,，其中,155,例来自英联邦，,7,例来自法国，爱尔兰、意大利、加拿大和美国各,1,例。除了意大利的,25,岁女患者并没有到过英联邦或其他已知发生,BSE,的国家，其他病例都是出生于已知发生,BSE,的国家。,vCJD,的发病率尚无一致的统计结果。,传染病学（第,9,版）,三、流行病学,（,四,）,流行,特征,（,4,）,格斯特曼,综合征,是一种少见的人朊粒病，发病率为每年,1,10,例,/1,亿人。好发年龄集中于,中年,（,平均,年龄,43,48,岁,）,，,老年病例也可见报道。,（,5,）,致死性,家族性失眠症,最早发现于意大利家庭，目前全世界均有报道。多见于,中年人,（,平均,35,61,岁,）,。,发病机制与,病理,四,传染病学（第,9,版）,四、发病机制与,病理,（一）发病机制,PrP,sc,具有神经毒性；这种蛋白或其片段在神经元内的积聚导致凋亡和细胞死亡。折叠不正确的,PrP,被以一种逆行形式运输至细胞质降解。细胞质中即使少量的这种蛋白也具有高度的神经毒性，这种积聚是朊粒病发病机制的重要步骤。,传染病学（第,9,版）,（一）发病机制,朊粒病发病机制,（二）病理,朊,粒有不同的株型，形成不同的疾病，但大体具有类似的或共同特点的神经病理,变化,。,包括弥漫性神经细胞丢失，反应性胶质细胞增生，淀粉样斑块形成和神经细胞空泡形成,。,大体形态改变是非特异性的，主要为脑皮质和小脑的萎缩。,传染病学（第,9,版）,（二）病理,镜下可见神经元丢失、星形胶质细胞增生、海绵状变性，即细胞胞浆中空泡形成和感染脑组织内可发现异常,PrP,淀粉样斑块，无炎症,反应,。,传染病学（第,9,版）,临床表现与类型,五,朊,粒病是一类侵犯人类和动物中枢神经系统的人畜共患性疾病。该病可为散发性、遗传性或传染性。朊粒病的临床特点为：潜伏期长，可达数年或十数年至数十年；临床上主要表现为中枢神经系统的异常；病情可进展迅速，很快导致死亡。,目前,已知的人朊粒病有,5,种,：,库鲁病,（,Kuru disease,）；,克,-,雅病,（,Creutzfeldt-Jakob,disease,，,CJD,）；,新型,克,-,雅病,（,new,variant Creutzfeldt-Jakob disease,，,vCJD,）；,格斯特曼,综合征,（,Gerstmann-Strassler-Scheinker,syndrome,，,GSS,）,;,致死性家族性,失眠症,（,fatal,familial insomnia,，,FFI,）。,传染病学（第,9,版）,五、临床表现及类型,库鲁病,是一种亚急性、进行性小脑和脑干退行性病，潜伏期,4,30,年或更长，通常较少累及大脑皮质，发病后常在,6,9,个月内死亡。此病多发于妇女和儿童，主要由于妇女和儿童食用已故亲人的脑组织所致。,临床,过程可分为三个阶段：可行动期：表现为小脑症状群，如躯体颤抖、蹒跚或共济失调步态。静坐期：患者如无支撑不再能行走，震颤及共济失调加重，肢体僵硬伴广泛的阵挛，手足舞蹈样运动。情感不稳定，常发出病理样狂笑，大部分患者有欣快感，亦有表现为抑郁，思维迟缓突出。此期无严重的痴呆，感觉正常。终末期：患者不能坐起，严重的痴呆、颤抖和构语障碍。最后出现大、小便失禁、吞咽困难、聋哑、对刺激无反应、压疮和坠积性肺炎,。,传染病学（第,9,版）,1.,库鲁病,CJD,是最常见的人类朊粒疾病，男、女性之比,为,11.2,，常累及,50,75,岁人群，平均发病年龄为,65,岁左右，潜伏期,15,个月至,10,年。,典型临床表现为进展迅速的痴呆、肌阵挛、皮质盲、小脑共济失调及锥体系及锥体外系征。其典型病程可分为以下三个,阶段,前驱期,约为数周，主要为细微的性格改变和非特异性的主诉,。,进展期 主要为进行性的神经系统病情恶化，以小脑、锥体系和锥体外系的症状和体征为主。,终末期,患者进行性全身衰竭，最终往往死于肺炎或自主神经功能,衰竭,。,传染病学（第,9,版）,2.,克,-,雅,病,目前认为新型克雅病的发生与食用患有,BSE,的牛肉有关,，,新型克雅病与克雅病的主要区别,为,人感染后潜伏期较长，可长达,15,年以上；,新型克雅病患者均较为年轻，中位年龄,29,岁，范围,14,48,岁；,临床表现为神情恍惚、口齿不清、共济失调、幻听、幻视、生活不能自理，进展性痴呆仅在后期出现；,平均存活时间,14,个月，范围为,7.5,22.5,个月；,无,CJD,特征性脑电图波；,神经病理改变亦与,克,-,雅,病不一样，表现为脑组织发生神经细胞变性、减少或消失，形成广泛的空泡样改变，使脑组织呈海绵体化，星形胶质细胞和微小胶质细胞,形成,。,传染病学（第,9,版）,3.,新,变异,型克,-,雅,病,一种罕见的常染色体显性遗传朊粒病，其流行率仅,千万分之一,。,病人存活时间相差较大，从,2,个月到,12,年不等，一般,5,年左右发展至,死亡,。,特征是小脑退行性变症状伴有不同程度的痴呆。小脑性症状包括动作笨拙、动作失调和共济失调步态。感觉迟钝、反射减退、下肢近端肌肉无力也常是早期症状。,GSS,一般无肌阵挛表现。由于家族和个体的差异，患者是否出现痴呆及痴呆的程度也,不一样,。,传染病学（第,9,版）,4.,格斯特曼综合征,1986,年新发现的一种常染色体显性遗传性朊粒病，非常,罕见,。,呈亚急性经过，通常见于成人，发病年龄在,25,61,岁,之间,（,平均,48,岁,）,。,临床表现为进行性难治性失眠，患者失去正常生理节律的睡眠模式。失眠可长达数周至数月，随之出现进行性脑神经功能紊乱和运动障碍，还可出现高血压、高热等交感神经极度活跃及泌乳素、生长激素生理节律丧失等内分泌紊乱的临床,表现,。,从发病到死亡通常为,6,32,个月，平均,14,个,月,。,传染病学（第,9,版）,5,.,致死性,家族性失眠症,实验室,及其他检查,六,（一）,脑脊液,脑脊液,（,CSF,）,常规,和生化检查基本正常：无细胞数增多，葡萄糖含量正常，约,40%,患者,CSF,蛋白可有轻微,升高,。,14-3-3,蛋白已成为,sCJD,敏感性和特异性均较好的诊断指标，灵敏度和特异性均在,92,以上,。,脑脊液中神经元烯醇酶、,S100,胶质蛋白和肌酐激酶也可,升高,。,传染病学（第,9,版）,（二）,脑电图,脑电图,（,EEG,）,可以,为,CJD,诊断提供较可靠的依据。,绝大部分,sCJD,患者病程中可出现一种特异性的,EEG,波形,周期性同步二或三相尖锐复合,波。,传染病学（第,9,版）,特点,为,：严格的周期性脑电位，长度,100,600,毫秒，间歇,500,2000,毫秒；允许有泛平或侧向波形；要排除半周期性电活动，必须有连续,5,个间歇的长度差异,500,毫秒,。,（三）,影像,学,头颅,MRI,可见局灶性信号增强，与病变部位有关。,DWI,在显示病灶方面优于常规,MRI,。,头颅,CT,一般无明显异常。,常规,MRI,或,CT,是必需的，可以排除缺血性脑梗死、脑出血、原发性和继发性脑肿瘤以及某些炎症性和代谢性疾病。,传染病学（第,9,版）,（四）,组织病理学,尸检或活检脑组织切片观察，可发现脑组织呈海绵状改变，如空泡形成、淀粉样斑块、胶质细胞增生、神经细胞丢失等，有较大的临床诊断,价值,。,电镜检查可发现异常脑纤维即羊瘙痒症相关,纤维,（,scrapie-associated,fibrils,，,SAF,）,的,存在，具辅助诊断,价值,。,通过免疫组化染色检查脑组织抗蛋白酶的,PrP,sc,的存在，目前被认为