单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,抗抑郁药物的研究进展,中南大学精神卫生研究所,陈晋东,抗抑郁药物的研究进展中南大学精神卫生研究所,1,发展概况回顾,抗抑郁药临床治疗始于,1950s,目前只能确定抗抑郁药的疗效显著优于安慰剂,不能确切解释抗抑郁药明确机制,发展概况回顾抗抑郁药临床治疗始于1950s,2,推测抑郁症的发病机理,NE、5-HT功能下降,药物治疗抑郁症有效,通过不同途径达到增强CNS单胺类神经递质的功能改善症状,推测抑郁症的发病机理NE、5-HT功能下降,3,抗抑郁药作用递质和受体及后果,药理作用,可能后果,抑制,NE,回吸收,消除抑郁,震颤,心动过速,性功能障碍,增强交感神经升压作用,抑制,5-HT,回吸收,消除抑郁,胃肠功能障碍,焦虑,性欲抑制,失眠,阻断,Ach-M,受体,口干,便秘,视物模糊,室性心动过速,尿潴留,记忆障碍,阻断,受体,增加抗高血压作用,体位性低血压,反向性心动过速,阻断,5-HT2,受体,血压降低,预防偏头痛,中枢性抗胆碱,癫痫,心脏毒性,心律失常,传导阻滞,ECG(T,波平坦或倒置,ST,段下降,QT,间期延长,抗抑郁药作用递质和受体及后果药理作用,4,抗抑郁药相互作用,互作用：概念,药物相互作用：概念,一种药物的效应，由于另一种药物或食物而发生改变,药物相互作用：概念三要素,原因：,药物药物；药物食物,效应：,增强协同作用；减弱拮抗作用,结果：,期望正性效果；回避负性效果,抗抑郁药相互作用互作用：概念药物相互作用：概念,5,药物相互作用：分类,药物相互作用的分类,、药物,药物相互作用,、药物,食物相互作用,药物药物相互作用,、,药效学相互作用：,组织对另一药物的,敏感性,或反应性,发生改变,、,药代学相互作用：,药物吸收、分布、代谢或,排泄变化，由此改变受体部位药物的,有效量,和持续时间,，从而使药物效应强度及持续时,间改变，而药理效应的类型并不改变,药物相互作用：分类药物相互作用的分类,6,药效学：正性协同作用,抗抑郁增效治疗,举例：氯丙米嗪碳酸锂,机制：锂能促进5-,HT,释放，易化5-,HT,传导,抗抑郁增效治疗,举例：氟西汀心得静（吲哚洛尔）,机制：,氟西汀：,治疗早期，5-,HT,刺激胞体5-,HT,1A,自身受体，使5-,HT,释放减少，抑郁症状无实质好转。周后，自身受体敏感性下降，5-,HT,释放增多，5-,HT,能活动增强，抑郁症状改善。,吲哚洛尔：,Beta,阻滞剂胞体5-,HT,1A,自身受体阻滞,药效学：正性协同作用抗抑郁增效治疗,7,药效学：负性协同作用,羟色胺综合征,举例：丙米嗪氟西汀碳酸锂,表现：头痛、意识混浊、肌阵挛、反射亢进、震颤、运动失调、静坐不能、轻躁狂、腹泻，重者出现高热、抽搐，直至衰竭死亡。,机理：中枢5-,HT,功能亢进,处理：停药，症状通常在停药后24小时内消失。,重者应对症及支持治疗如解热、止痉。,试用5-,HT,受体阻滞剂心得安、麦角新碱等。,药效学：负性协同作用羟色胺综合征,8,CYP1A2,CYP2C,CYP2D6,CYP3A4,阿米替林,阿米替林,阿米替林、去甲替林,阿米替林,氯丙米嗪,氯丙米嗪,氯丙米嗪、（去甲）丙米嗪,氯丙米嗪,丙米嗪,丙米嗪,帕罗西汀,氟西汀,西酞普兰,丙米嗪,西酞普兰,吗氯贝胺,米安舍林、麦普替林,舍曲林、尼法唑酮,氟伏沙明,安定,万拉法新、曲唑酮,安定、三唑仑、速眠安,氟哌啶醇,苯妥因,氟哌啶醇、硫利达嗪,卡马西平,氯氮平,甲苯比妥,利培酮、奋乃静,维拉帕米、特非那定,非那西丁,依维本、华法令,普萘洛尔、倍他乐克,奎尼丁、利多卡因,维拉帕米,百乐君,瑞莫必利、普罗帕酮,红霉素、环孢霉素,他克林,奥美拉唑,可待因、右美沙芬,氟美松、右美沙芬,咖啡因,茶碱,甲磺丁脲,恩卡尼、氟卡尼、溴法罗明,长春碱,药代学相互作用,-,细胞色素,P450,酶,CYP1A2CYP2CCYP2D6CYP3A4阿米替林阿米替,9,药物相互作用：应用要点,、,容易发生相互作用的药物：,药效强、安全范围小、量效曲线陡的药物。如抗精神病药、抗抑郁剂、细胞毒药物、降压药、降血糖药、地高辛等；,、,影响疗效的因素：,究竟是药物相互作用，还是病理生理因素，可能难以区别；,、,个体化因素：,预期的相互作用也可能不会发生。有时，个体因素如剂量和病人的代谢是相互作用出现与否的重要决定因素。,药物相互作用：应用要点、容易发生相互作用的药物：药效强、安,10,、,临床血药浓度监测：,根据药物效应或血药浓度及时改变剂量或换药，可避免因相互作用导致的不良反应。血清药物浓度常被用于指导临床用药尤其是联合用药。,、,总血药浓度与游离药物浓度：,如果一个药物从其蛋白结合部位被其他药物取代，就会改变血中总药量与非结合药量的关系。此时，血中总药物浓度就难以全面解释临床效应。,药物相互作用：应用要点,、临床血药浓度监测：根据药物效应或血药浓度及时改变剂量或换,11,下列方式有助于使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低限度：,、医生应当了解病人全部用药情况，包括处方用药和非处方用药，并关注患者饮食习惯。,、只要情况允许，用药种类尽可能少，剂量尽可能低，用药时间尽可能短。,、了解所使用的全部药物的效应，包括治疗效应与不良反应。药物效应反常即应警惕药物相互作用。,药物相互作用：如何避免不良后果,下列方式有助于使药物相互作用的发生率及不良后果降到最低,12,、尽可能使用那些剂量范围较大的药物。,、观察并监测病人用药后的效应，特别是治疗方案改变之后，某些相互作用（例如依赖于酶诱导的代谢效应改变）可以在服药1周或更长时间才出现。,、应当考虑把药物相互作用看作任何意外事件的可能原因。,药物相互作用：如何避免不良后果,、尽可能使用那些剂量范围较大的药物。药物相互作用：如何避免,13,、当非预期的临床效应发生时,尽可能立即测定可疑药物的血清浓度；,查阅文献或请教熟悉药物相互作用的专家；,调整药物剂量直到获得期望的效应为止；,如调整剂量未获成功，就应换用另一种不会和正在服用的药物发生相互作用的药物。,药物相互作用：如何避免不良后果,、当非预期的临床效应发生时药物相互作用：如何避免不良后果,14,抗抑郁药的适应证,主要用于各种抑郁障碍，尤其是伴有植物神经系统症状和体征者,惊恐障碍,创伤后应激障碍,慢性疼痛综合征,广泛性焦虑障碍,社交焦虑障碍,强迫症,抗抑郁药的适应证主要用于各种抑郁障碍，尤其是伴有植物神经系统,15,抗抑郁药疗效作用延迟，,Why?,抑郁症神经递质受体假说和抗抑郁药神经受体假说,单胺类神经递质,突触后受体上调与超敏,抗抑郁药,单胺类神经递质,受体下调与脱敏,需要一定时间,抗抑郁药疗效作用延迟，Why?抑郁症神经递质受体假说和抗抑郁,16,抗抑郁药分类,-,剂型,普通型制剂（,IR,）抗抑郁药以此为主,缓释剂（,SR or XR,）较少,常见,2,种,文拉法辛：,IR-,博乐欣；,XR-,怡诺思,安非他酮：刚上市,IR,；目前,SR,为主,控释剂（,CR,）,帕罗西汀：目前只有,IR,；,CR,临床试验阶段,抗抑郁药分类-剂型普通型制剂（IR）抗抑郁药以此为主,17,缓释剂和控释剂,-Why?,普通型缺点,服用不方便，一日多次。,血药浓度起伏大,-,导致“峰谷”现象,较多副反应；,-,低谷时，低于有效浓度,SSRI,十二指肠外周神经,十二指肠,恶,SNRI,突触间隙,5-HT,5-HT3,受体,心,激动,缓释剂和控释剂区别,缓释剂释药量先多后少，以一级速率递减,控释剂按零级速率恒速释药（定时定量）,缓释剂和控释剂-Why?普通型缺点,18,抗抑郁药分类,-,作用机理,三环类抗抑郁剂（,TCAs,），主要抑制,NE,的重摄取，对,5-HT,的作用略小，有抗胆碱能与抗组胺作用,单胺氧化酶抑制剂（,MAOIs,）,抑制,DA,、,5-HT,、,NE,的代谢酶，使单胺类神经递质的浓度升高。,老一代苯乙肼、反苯环丙胺，对酶具有非选择性和不可逆性的抑制作用，易引起高血压危象、肝损害、中风、谵妄等严重不良反应，故临床上仅作为第二线药物。,新一代可逆性单胺氧化酶抑制剂（,RIMA,），吗氯贝胺主要抑制,MAOI-A,，对酶的抑制半衰期少于,8,小时，不良反应少于老一代,MAOIs,。,抗抑郁药分类-作用机理三环类抗抑郁剂（TCAs），主要抑制N,19,选择性,5-,羟色胺再摄取抑制剂（,SSRIs,）,氟西汀,帕罗西汀,舍曲林,氟伏草胺,西酞普兰,优点：,抗胆硷作用很小，很少口干、便秘、青光眼发作；,不影响组胺系统,(,无嗜睡和肥胖,),；,不降低抽搐阈值,(,无癫痫,),；,对心脏无明显毒性，可用于心脏病人；,每天只需服一次药，方便。,不良反应,胃肠道功能障碍（恶心、呕吐或食欲减退）,性功能障碍,睡眠障碍,选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）氟西汀,帕罗西汀,20,选择性,5-HT,及,NE,再摄取抑制剂（,SNRIs,）,抑制,NE,和,5-HT,的重摄取作用。,文拉法辛,:,选择性,5-HT,及,NE,再摄取抑制剂,度洛西汀,:,相对非选择性,5-HT,及,NE,再摄取抑制剂,选择性5-HT及NE再摄取抑制剂（SNRIs）抑制NE和5-,21,1,、文拉法辛,选择性,5-HT,及,NE,再摄取抑制剂，轻度的,DA,再摄取抑制作用。,有普通型制剂（,IR,）及缓释剂（,SR,）两种。,低剂量时有轻度的,5-HT,作用，中等剂量以,5-HT,和,NE,作用为主，高剂量时,NE,作用最强并有轻度的抑制,DA,再摄取作用。,对,M1,、,H1,、,1,受体作用轻微,，相应不良反应亦少。,疗效与丙咪嗪相当或更优，起效时间也较快，对难治性抑郁也有较好治疗作用,1、文拉法辛选择性5-HT及NE再摄取抑制剂，轻度的DA再摄,22,2,、度洛西汀（,Duloxetine,）,相对非选择性5-HT及NE再摄取抑制剂,抑制5-HT及NE回吸收能力均强于文拉法辛,对AchM受体、肾上腺素1及2受体、DA2及组胺H1及H2受体作用较小,达峰时间为4-6小时,半衰期12.5小时,2、度洛西汀（Duloxetine）相对非选择性5-HT及,23,适应症,治疗抑郁症,(FDA,2004.8),疗效优于帕罗西汀及安慰剂,推荐剂量为,60mg/d-120mg/d,治疗张力性尿失禁（,SUI,）,刺激阴部运动神经元肾上腺素,1,受体及,5-HT2,受体,有效剂量为大于,40mg/d,。,抑郁伴慢性疼痛,尤其对于女性患者疗效好,糖尿病周围神经病引起疼痛,(FDA,2004.9),适应症治疗抑郁症(FDA,2004.8),24,不良反应,胃肠道症状,恶心最常见,13%-25%,口干,失眠,心血管系统的不良反应较轻,对,BP,、,ECG,无明显影响,体重减轻（,120mg/d,，,8,周，,0.6,公斤）,性功能障碍 射精异常,其他：头痛、震颤、乏力、便秘、腹泻、食欲减退、头晕、出汗、感冒样症状,不良反应胃肠道症状,恶心最常见 13%-25%,25,选择性,NE,再摄取抑制剂（,NRIs,）,瑞波西汀（,Reboxitine,）,选择性,NE,再摄取抑制剂，对,5-HT,影响很小,较弱抗胆碱活性，无镇静作用,半衰期为,1216,小时,推荐：,4mg/d-8mg/d,适应症：重度抑郁、老年抑郁、惊恐障碍,不良反应：口干、便秘、出汗、失眠、阳萎,选择性NE再摄取抑制剂（NRIs）瑞波西汀（Reboxiti,26,NE,能及特异性,5-HT,能抗抑郁药,NaSSA,米氮平,阻断,NA,神经元突触末梢的,2,自受体和突触前,5-HT,神经元末梢有抑制作用的,2,异受体，可同时增加,NA,和,5-HT,的释放，使突触间隙中两种递质的浓度增高。,通过,NA,的释放而刺激,5-HT,神经元的兴奋性,1-,肾上腺素受体来增强,5-HT,能神经元的放电和传导（起效较快的原因）,阻断突触后的,5-HT2,和,5-HT3,受体，较少引起焦虑、激越、性功能障碍和恶心等不良反应,