,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/4/2,#,固体分散体制备技术,固体分散体制备技术,1,一,、,概,述,1,、概念,固体分散体,(,固体分散物,，,solid dispersion,，,SD,),：,将难溶性药物高度分散在另一固体载体中形,成的分散体。,固体分散技术,：制备固体分散体的技术。,药物在分散体中的状态：分子、胶态、微晶、无定形状态,胶囊剂、片剂、软膏剂、,栓剂以及注射剂等,中间体,制成,一、概述1、概念 胶囊剂、片剂、软膏剂、中间体制成,2,2,、,固体分散体的特点,（,1,）,优点,增加难溶性药物的溶解度和溶出速率。,延缓或控制药物释放,。,提高药物的稳定性。,掩盖药物的不良气味和刺激性。,降低毒副作用。,（,2,）,缺点,药物分散状态的稳定性不高，久贮易产生,老化,现象；,滴丸作为固体分散体，目前基质和冷却剂的种类还有限。,2、固体分散体的特点,3,二、固体分散体的常用载体,优良载体具备的条件：,对药物有,较强的分散能力,增溶型载体应既,溶于水,又,溶于有机溶剂,具有物理、化学和热稳定性,不与药物发生反应，不影响药物的疗效及稳定性,无不利的生理活性及不良反应,价廉易得,二、固体分散体的常用载体优良载体具备的条件：,4,二、固体分散体的常用载体,水溶性载体材料,难溶性载体材料,肠溶性载体材料,聚乙二醇,聚维酮,泊洛沙姆,有机酸类,糖类与醇类,尿素,其他亲水性材料,乙烯聚合物,纤维素衍生物,纤维素类,聚丙烯酸树脂类,脂质类,纤维素类,聚丙烯酸树脂类,分类,二、固体分散体的常用载体水溶性载体材料难溶性载体材料肠溶性,5,1,、,水溶性载体材料,(1),聚乙二醇,（,PEG,）,规格,：,Mr=1500-20000,（,PEG-4000,、,PEG-6000,）,特性,：,熔点较低（,55-65,）,，毒性小，在胃肠道内易于吸收，,化学性质稳定，能与多种药物配伍，不干扰药物的含量分析，,能,显著增加药物的溶出速率,，提高药物的生物利用度。,应用,：特别,适于融熔法,制备固体分散体；,不适于共沉淀法,制备固体分散体；,油类药物，宜选用分子量更高的,PEG,类作载体。,1、水溶性载体材料(1)聚乙二醇（PEG）,6,1,、,水溶性载体材料,-,PEG,分散药物的机制,：,熔融状态下，每个分子的两个平行的螺旋状键展开,形成,分子分散体,或,分子分散的固态溶液,增溶作用的相关因素：,药物,/PEG,的比例量,制备方法,药物,/PEG,系统,PEG,类存在的问题,少数情况下，在热融熔法制备过程中,PEG,会出现稳定性问题,固体分散体制成合格的剂型难度大,1、水溶性载体材料-PEG分散药物的机制：,7,1,、,水溶性载体材料,（,2,）,聚维酮,（聚乙烯吡咯烷酮，,PVP,）,规格：,PVP K-15,、,PVP K-30,、,PVP K-90,特性：,无定形高分子聚合物，对热的化学稳定性好，（但加热到,150,时变色），熔点较高，易溶于水和多种有机溶剂。,应用：,宜用,溶剂法,制备固体分散物,不宜采用,熔融法,1、水溶性载体材料（2）聚维酮（聚乙烯吡咯烷酮，PVP）,8,1,、,水溶性载体材料,-,PVP,分散药物的机制：,制备共沉淀物时,由于,氢键作用,或,络合作用,，黏度增大而抑制药物晶核的形成及成长，使药物形成,非结晶性无定形物。,抑制结晶作用的相关因素：,PVP,的链长度,随,PVP,链的增长：黏度增加，水中溶解度变差。,药物,/PVP,的比例量,PVP,比例高：溶解度及溶出速率提高。,药物与,PVP,的相互作用,药物,-PVP,形成氢键的能力与其,Mr,有关。,存在的问题：,PVP,易吸湿而析出药物结晶。,1、水溶性载体材料-PVP分散药物的机制：,9,1,、,水溶性载体材料,(3),泊洛沙姆,（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物）,易溶于水，能与许多药物形成,空隙固溶体,。,增加药物溶出的效果明显大于,PEG,载体。,是个较理想的速效固体分散体的载体。,采用,熔融法,或,溶剂法,制备固体分散体,(4),有机酸类,：,枸橼酸、琥珀酸、胆酸、去氧胆酸,分子量较小，易溶于水，不溶于有机溶剂，,多形成,低共熔物,。,1、水溶性载体材料(3)泊洛沙姆（聚氧乙烯聚氧丙烯共聚物,10,1,、,水溶性载体材料,(,5),糖类与醇类,右旋糖、半乳糖和蔗糖：配合,PEG,类高分子做成联合载体。,甘露酸,、山梨醇、木糖醇：,水溶性强，毒性小,;,适用于剂量小、熔点高的药物。,(,分子中有多个羟基，可与药物以氢链结合生成固体分散体,),(6),尿素,：,极易溶解于水，在多数有机溶剂中溶解，稳定性高。,(7),其他亲水性材料,乙烯聚合物：,聚乙烯醇,（,PVA,）、,PVP-PVA,、,PVPP,纤维素衍生物：,HPC,、,HPMC,1、水溶性载体材料(5)糖类与醇类,11,2,、,难溶性载体材料,(,1),纤维素类,：,乙基纤维素,(EC),溶于乙醇、苯、丙酮、,CCl,4,等多数有机溶剂。,应用：多用,乙醇,为溶剂；采用,溶剂法,制备。,(2),聚丙烯酸树脂类,：,（甲基丙烯酸共聚物）,含,季铵基,的聚丙烯酸树脂（渗透型）,(,包括,Eudragit,RL100,、,Eudragit,RS100),。,在胃液中可溶胀（不溶解），在肠液中不溶；,(3),脂质类,：,胆固醇、,-,谷甾醇、巴西棕榈蜡及蓖麻油蜡等。,采用,熔融法,制备。,2、难溶性载体材料(1)纤维素类：乙基纤维素(EC),12,(1),纤维素类,醋酸纤维素酞酸酯,(CAP),、,羟丙基甲基纤维素酞酸酯,(HPMCP),：,HP55,、,HP50,羧甲基乙基纤维素,(CMEC),聚丙烯酸树脂类,（甲基丙烯酸,酯,共聚物）,Eudragit L,、,Eudragit S,（相当于,号及,号）,分别在,pH,值大于,6,和的介质中溶解，,用,乙醇,溶解，用,溶剂法,制备固体分散体,。,3,、,肠溶性载体材料,(1)纤维素类3、肠溶性载体材料,13,三、固体分散体的类型,简单低共熔,混合物,固体溶液,共沉淀物,按药物与载体材料,的互溶情况分类,连续性固体溶液,非连续性固体溶液,分类,按溶质分子在溶剂中,的晶体结构分类,填充型固体溶液,置换型固体溶液,三、固体分散体的类型简单低共熔固体溶液共沉淀物按药物与载体,14,1,、简单低共熔混合物,(Simple eutectic mixture),药物与载体以适当的比例，在较低的温度下熔融，,得到完全混合的液体，搅匀、速冷固化而成。,药物分散状态：,以微晶形式,均匀分散在载体材料中（物理混合体）。,低共熔组分比：,最低共熔点,时药物与载体之比。,固体分散体的类型,1、简单低共熔混合物(Simple eutectic mix,15,2,、固体溶液,(Solid solution),分散物具有类似于溶液的分散性质。,药物分散状态：,以,分子状态,在载体材料中均匀分散。,按药物与载体材料的,互溶情况,分为,连续性固体溶液：药物可以任何比例与载体互溶。,非连续性固体溶液：一组分在另组分中的溶解度有限。,按溶质分子在溶剂中的,分布方式,分为,置换型固体溶液：一种分子可以代替另一种分子进入其晶格结构。,填充型固体溶液：一种分子只能填充进入另一分子晶格结构的空隙中。,固体分散体的类型,2、固体溶液(Solid solution)固体分散体的,16,3,、共沉淀物,(,也称共蒸发物，,coerecipitates,),药物与载体材料二者以恰当比例而形成。,药物分散状态：,非结晶性无定形物,。,常用,多羟基化合物,作载体。,例如：枸橼酸、蔗糖、,PVP,、葡萄糖、木糖醇,固体分散体的类型,3、共沉淀物(也称共蒸发物，coerecipitates)固,17,（一）、速释原理,1,、改变药物的分散状态,增加药物的分散度：药物呈极细的胶体和超细微粒状态,形成高能状态：药物呈无定型或压稳定状态,2,、载体材料对药物溶出的促进作用,载体材料可提高药物的可润湿性,载体材料保证了药物的高度分散性,载体材料对药物有抑晶性,四、固体分散体的速效和缓释原理,（一）、速释原理四、固体分散体的速效和缓释原理,18,（二）缓释原理,释药原理类似于骨架型制剂。,载体材料,：,水不溶性材料、肠溶性材料、脂质等。,获得理想的缓释效果的方法,：,加入,PEG,、,PVP,、,HPC,等水溶性致孔剂（增加渗透，调节药物释放速率）。,固体分散体的速释和缓释原理,（二）缓释原理固体分散体的速释和缓释原理,19,五、固体分散体的制备方法,熔融法,溶剂法,溶剂,-,熔融法,分类,喷雾,(,冷冻,),干燥法,研磨法,五、固体分散体的制备方法熔融法 溶剂法溶剂-熔融法分类喷雾,20,药物,+,载体,载体,混合,熔融,加热,加入药物,熔融状混合物,水（油）浴,搅拌,剧烈搅拌,迅速冷却,置钢板上,冰水,冷空气,骤冷,固体分散体,固体分散体,放置,变脆,适当温度,1,、熔融法,药物+载体载体混合熔融加热加入药物熔融状混合物水（油）浴搅拌,21,2,、溶剂法,药物,+,载体,有机溶剂,溶解,药物,载体,有机溶剂,溶解,溶解,混合,除去有机溶剂,固体分散体,2、溶剂法药物+载体有机溶剂溶解药物载体有机溶剂溶解溶解混合,22,药物,3,、溶剂,-,熔融法,有机溶剂,5%-10%,溶解,加入载体,混合,蒸去有机溶剂,按熔融法操作,固体分散体,药物3、溶剂-熔融法有机溶剂5%-10%溶解加入载体混合蒸去,23,4,、,溶剂,-,喷雾,(,冷冻,),干燥法,将药物与载体共溶于溶剂中，然后喷雾或冷冻干燥除,尽溶剂即得固体分散体。,5,、,研磨法,将药物与载体材料混合后，强力持久地研磨一定时间，,借助机械力降低药物的粒度，或使药物与载体以氢键结合，,形成固体分散体。,4、溶剂-喷雾(冷冻)干燥法,24,六、固体分散体的验证,热分析法,X,射线衍射法,红外光谱法,物相鉴别,核滋共振谱法,溶出速率测定,差示热分析法（,DTA,）,差示扫描量热法（,DSC,）,方法,六、固体分散体的验证热分析法 X射线衍射法红外光谱法物相鉴,25,1,、热分析法,差示热分析法,（差,热,分析）,（,differential thermal analysis,，,DTA,）,试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，,测量两者的,温度差,随,温度,的变化关系。,差示扫描量热法,（差,动,分析）,（,differential scanning calorimetery,DSC,),试样和参比物在程序升温或降温的相同环境中，,用温度补偿器测量使两者的温度差保持为,零,所必须的,热量,对,温度,的变化关系。,六、固体分散体的验证,1、热分析法六、固体分散体的验证,26,DTA,图谱,差热曲线,DSC,图谱,差动曲线,横坐标 温度,T,温度,T,纵坐标 试样与参比物的温度差 热量变化率,T,Ts-Tr Dh/dt,曲线上出现的差热峰与测试物反应时,吸热,或,放热,有关。,若固体分散体为测试物，主要测试其是否有药物晶体的吸热,峰，或测量其吸热峰面积的大小并与物理混合物进行比较，可,以考察其药物在载体中的分散程度。,六、固体分散体的验证,DTA图谱差热曲线 DSC图谱差,27,2,、,X,射线衍射法,(Xray diffraction),每一种物质的结晶都有其特定的结构，衍射图也都有特征峰。,定性地鉴别固体分散体中药物分布情况：,若有药物晶体存在，则在衍射图上就有这种药物晶体的衍射特征峰存在。,了解固体分散体的分散性质,:,比较药物、载体、药物与载体机械混合物和固体分散体的,x,射线衍射图谱。,了解药物的结晶性质及结晶度大小：,物理混合物的衍射图谱是各组分衍射图谱的简单叠加，,衍射峰位置及强度无改变；,药物在固体分散体中以无定形状态存在时，药物的结晶衍射峰消失。,六、固体分散体的验证,2、X射线衍射法(Xra