单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,1,变应性支气管肺曲霉菌病,（,）,1 变应性支气管肺曲霉菌病（,）,曲霉菌,?,菌丝细而规则，中间有隔，角的型分支，不易弯曲,?,孢子：圆形，卵圆形，直径约,曲霉菌?菌丝细而规则，中间有隔，角的型分支，不易弯曲?,定义,?,变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于支气,管内的曲霉抗原发生变态反应所引起的一种,肺部疾病。,?,其特征为对存在于支气管分支的烟曲霉抗原,呈现免疫应答，并引起肺浸润和近端支气管,扩张。,定义?变应性支气管肺曲霉病是人体对寄生于支气管内的曲霉抗原,流行病学,?,最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病人中,约占,，在难治性哮喘病人占的构成比可达，而入住的重症,支气管哮喘患者中的患病率为。在肺囊性纤维化,(),病人中约,占,。,?,发病年龄：临床上以岁多见，性别无明显差异。,?,发病季节：湿润、温暖气候或冬季室内条件下高发。,?,多数患者有特异性体质，对多种食物及药物过敏。,流行病学?最常见于哮喘和囊性纤维化的患者中，在支气管哮喘病,发病机制,?,曲霉直接损害：曲霉的分生孢子进入气道后发育长出菌丝，,菌体释放出变应原和蛋白酶，损害黏液纤毛的清除功能，破坏,气道上皮细胞，降解细胞外基质中的蛋白质，使抗原能够通过,上皮细胞层；曲霉菌素还可抑制吞噬细胞的活性，阻碍其对曲,霉的吞噬，使曲霉得以在气道中长期定植。,?,曲霉是导致哮喘发作的重要因素，曲霉菌为条件致病菌，引,起人类感染的曲霉菌中以烟曲霉为最常见，约占,。、,?,烟曲霉菌孢子在环境中广泛分布并能导致人类各种疾病，可,表现为侵袭性支气管肺曲菌病、过敏性支气管肺曲霉病，肺曲,霉菌球等，以及各种形式的过敏性疾病如哮喘样反应和曲霉菌,性哮喘。,发病机制?曲霉直接损害：曲霉的分生孢子进入气道后发育长出,发病机制,?,宿主免疫反应及气道炎症：,?,当曲霉被遗传易感个体吸入后，产生芽孢和菌丝，激活淋,巴细胞，释放、及，并分泌和抗体，作用于肥大细胞、嗜,酸粒细胞及肺泡巨噬细胞等，导致血清总和曲霉特异性抗体,升高以及局部嗜酸粒细胞浸润，引起气道壁及周围肺组织炎,症反应。因此，是由多种炎症细胞、炎症介质和细胞因子参,与的免疫反应，主要包括速发型和迟发型变态反应。,发病机制?宿主免疫反应及气道炎症：?当曲霉被遗传易感个体,?,遗传因素：,?,人类白细胞抗原,(),的存在及序列的缺失与的发病有相关性。,?,启动子多态性、表面蛋白基因多态性、,链受体多态性等也,与的易感性及发病有关。,发病机制,?遗传因素：?人类白细胞抗原()的存在及序列的缺失与的发,?,临床多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。,?,约有的患者可咳出黑褐色黏液痰,?,约的患者哮喘发作。,?,肺部听诊正常或可闻及哮鸣音，的患者可闻及湿性罗音，约,的患者可见杵状指。,?,随着病程的延长，可出现肺纤维化、肺动脉高压和呼吸衰竭。,临床表现,?临床多表现为喘息、胸闷、低热、咯血、咳嗽及咳痰。?约有,?,外周血嗜酸粒细胞计数升高,?,痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养烟曲霉阳性,?,血清总抗体明显升高，可诊断,?,血清特异性烟曲霉抗体和抗体升高,?,血清烟曲霉沉淀试验阳性,辅助检查,?外周血嗜酸粒细胞计数升高?痰涂片和痰培养可见菌丝或痰培养,?,曲霉皮肤试验：,?,皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组胺作为阳性对照，,生理盐水为阴性对照。,?,烟曲霉皮试阳性是诊断的必要条件。,?,先进行皮肤点刺试验，若阴性再进行皮内试验，仍然阴性者,则可排除。,?,皮试阳性的患者则应进一步做血清学检查。,?,皮肤点刺试验敏感性稍差但安全性好。,辅助检查,?曲霉皮肤试验：?皮试包括皮肤点刺试验和皮内试验，以组,?,胸部线或：,?,胸部影像学特异性表现为中心性支气管扩张，约,占。,?,可见黏液栓形成。,?,游走性和反复性肺部浸润影。,?,部分患者肺不张。,?,树芽征及马赛克征等。,辅助检查,?胸部线或：?胸部影像学特异性表现为中心性支气管扩张，约占,12,?,支气管扩张,?,以囊状扩张为主,管径增宽明显,扩张的支气管轮廓较普通,支扩及继发牵拉性支扩更为柔和纡曲,受累范围较长时类似,静脉曲张样改变。,?,原因可能与,的支扩主要由于支气管腔内黏液栓充填、阻,塞引起,且病程反复、漫长,除非到晚期一般无管壁破坏、纤,维组织增生；而普通支扩及继发牵拉性支扩的发病过程中支,气管壁平滑肌、,弹性纤维破坏,周围组织牵拉等因素明显不,同。,辅助检查,12?支气管扩张?以囊状扩张为主,管径增宽明显,扩张的支,?,黏液栓：,?,支气管黏液栓有呈棒状、,字形、,字形等,由于常与扫描平,面垂直,圆形、,蝌蚪状者或葡萄串状更为常见。,?,黏液栓咳出后，呈支气管扩张表现，主要以段或亚段等较,大支气管扩张为主，远端支气管显示正常。这与普通支扩病,变长期存在明显不同，证实,的中心性支扩主要由于黏液栓,塞引起。,?,的变异型放射学表现也可以是仅见孤立存在的黏液栓,肺内,基本无实质改变。,13,辅助检查,?黏液栓：?支气管黏液栓有呈棒状、字形、字形等,?,树芽征是小叶中心分布结节的一种特殊形式。,?,树芽征反映扩张的小叶中心性细支气管管腔被黏液、,脓液,或其他炎性物质等填塞且常伴有细支气管周围炎的一种病理,状态。,?,可见于结核的支气管内播散、,感染性细支气管炎、,囊性纤,维化、,泛细支气管炎等。,?,由于,存在细小支气管小叶中心性的非干酪性肉芽肿性炎的,病理过程,所以在,上也常出现树芽征样表现。,14,辅助检查,?树芽征是小叶中心分布结节的一种特殊形式。?树芽征反映扩张,15,15,16,16,17,17,18,18,?,肺功能：,?,急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障碍。,?,气道可逆性试验的阳性率为。,?,慢性患者晚期出现肺纤维化时可表现为限制性通气功能障碍,及弥散功能障碍。,?,肺功能检查可作为治疗效果的评价指标。,?,辅助检查,?肺功能：?急性发作期部分患者表现为可逆性阻塞性通气功能障,?,病理,?,典型的病理学特征：,?,支气管腔内黏液栓塞,?,富含嗜酸粒细胞的非干酪性肉芽肿，主要累及支气管和细,支气管,?,嗜酸粒细胞性肺炎,?,中心性支气管扩张,辅助检查,?病理?典型的病理学特征：?支气管腔内黏液栓塞?富,诊断标准：（,）,主要标准：,、发作性哮喘；,、烟曲霉皮肤试验呈速发阳性反,应；,、血清总抗体水平升高；,、血清曲霉特异性抗体和（或）,抗体升高；,、肺部浸润影；,、外周血嗜酸粒细胞升高；,、中心性支气管扩张；,、血清曲霉沉淀试验阳性,诊断标准,满足主要标准中的项（必须包,括第项）则可确诊,满足主要标准中的项则诊断,的可能性很大,诊断标准（）,符合上述主要标准中及条者,可诊断为有中心性支气管扩张,的（）,符合条者可诊断为无中心,性支气管扩张仅有血清学阳性,的（）,可能是疾病的早期或曲霉侵,袭性小,而可能为疾病晚期，其肺功能,多有不可逆性改变,诊断标准：（）主要标准：、发作性哮喘；、烟,年美国感染学会制定的曲霉,病诊治指南中提出诊断的,标准要,项主要标准,、发作性哮喘；,、外周血嗜酸粒细胞增多；,、曲霉抗原皮试呈速发阳性,反应；,、血清曲霉变应原沉淀抗体,阳性；,、血清总抗体水平升高；,、游走性或固定性的肺部浸,诊断标准,主要条件和次,要条件各符合,条以上就可作,出诊断。,年美国感染学会制定的曲霉病诊治指南中提出诊断的标准要 项主要,所有哮喘患,者,曲霉过敏原皮,试,阳,性,阴,性,检测血清总抗体水平,每年重复皮试检查,胸部线,胸部高分辨,烟曲霉特异性抗体,外周血嗜酸粒细胞计数,烟曲霉沉淀抗体,烟曲霉特异性抗体,每年随诊血清总,抗体水平,高于对烟曲霉过敏的,哮喘患者倍,否,是,每周复查血清总抗体水平,如果升高,按进行治疗,变应性支气管肺,曲霉病诊断流程,所有哮喘,24,真菌致敏的严重哮喘,(,，,),。,真菌孢子作为变应原吸入后可使哮喘发作，或导致慢性持续性哮,喘，真菌包括链格孢菌、曲霉、枝孢菌和青霉等，称为。,与的临床表现与实验室检查有相似之处，如烟曲霉诱发的哮喘病,例中，的患者血清烟曲霉变应原可呈阳性反应。,两者又有许多不同，如没有肺部浸润病灶和中央型支气管扩张特,征等。,目前尚不清楚与的关系。,鉴别诊断,24 真菌致敏的严重哮喘(，)。真菌孢子作为,根据临床及影像学表现，可分为以下期,急性期（期）：患者常有发作性喘息、发热及体重减轻等；影,像学可出现肺部浸润影；血清总抗体常，血清曲霉特异性,抗体和（或）抗体升高；激素治疗有效,缓解期（期）：经治疗后病情缓解，通常无症状，影像学正常,或至少在个月内肺部未再出现新的浸润影；激素治疗,周,后血清总抗体水平较治疗前下降,；若停用激素超过个月,无病情恶化，称为“完全缓解期”,疾病分期,根据临床及影像学表现，可分为以下期 急性期（期）：患者常有发,?,复发加重期（期）：大约有的患者可复发，再度出现急性,期症状，伴有新的肺部浸润影（游走性或固定性），血清抗,体水平升高倍，激素治疗反应仍良好。,?,激素依赖期（期）：必须依靠口服激素控制哮喘症状，激素,减量时症状加重，并出现肺部浸润影（游走性或固定性），,血清总抗体水平可升高或正常，需要规律性合理激素治疗。,?,纤维化期（期）：患者症状加重，口唇发绀，可出现低氧血,症、呼吸衰竭及肺心病等。胸部线显示肺纤维化，可出现肺,动脉高压、严重不可逆的阻塞性和限制性通气功能障碍。多,数患者血清总抗体及血清曲霉特异性抗体异常，激素疗效较,差。,疾病分期,?复发加重期（期）：大约有的患者可复发，再度出现急性期症状,?,治疗目标：,?,控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的变态反应，,尽可能清除气道内寄殖的曲霉，防止支气管及肺组织出现不,可逆性损害,?,治疗原则：,?,首选激素治疗，抗真菌药物作为辅助治疗，两者需联合应用,?,根据病程分期决定治疗方案,?,应避免暴露于高浓度曲霉环境,?,治疗伴随的其他疾病，如变应性鼻炎等,治疗,?治疗目标：?控制急性发作症状，抑制机体对烟曲霉抗原的,28,治疗,28 治疗,激素治疗：首选口服激素。,治疗方案：,泼尼松,治疗周后改为,隔日次，治疗周，然后根据病,情试行减量，每周减量至停药，应每周复查血清,总抗体水平和胸部影像学。,泼尼松持续周，然后持续周，之后每隔周减量，持续治,疗总疗程至少个月，每周复查次血清总抗体水平,并持续年。,吸入性激素可改善哮喘症状，但不影响肺部浸润的吸收，,不建议采用吸入性激素用于的初始治疗。,治疗,激素治疗：首选口服激素。治疗方案：泼尼松,治疗周后改为,30,，,，,，,.,:.,治疗,一项前瞻性随机双盲安慰剂对照临床研究：,例糖皮质激素依赖性,患者，使用伊曲康唑,每天,次，,治疗反,应率为,，,而对照组为,(),。,反应率定义为：糖皮质激素剂量减少至少,.,，,下降至少,以及至,少以下一项：运动耐力或肺功能改善至少或肺部阴影减少或,消失。,治疗的耐受性很好，两组没有差异。,在随后的开放性,周观察中，伊曲康唑减量至每天,次,。双盲期,没有治疗反应的患者中,取得了治疗反应。,30 ，.,31,治疗,?,将,症状稳定的,例患者随机分为,组：伊曲康唑,每天,或,安慰剂，,周。,?,治疗组急性加重的发生率显著下降，,同时治疗组患者痰液,中嗜酸性粒细胞和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白减少。血清总,和,降低。,?,伊曲康唑治疗后肺功能的变化不明显。,.,:.,31 治疗?将 症状稳定的 例患者随机分为 组：伊曲,32,这两项研究证明了不管是在稳定期或糖皮质激素依赖的,患,者,伊曲康唑均有其治疗价值。,共识可以使用抗真菌药物。,困惑：联合抗真菌治疗是否会对患者的长期预后有影响？,目前还不清楚,何时使用？,如何判断治疗有效？,是否需要检查真菌清除状况或真菌负荷？,治疗的疗程？,对长期预后的价值？,治疗,32 这两项研究证明了不管是在稳定期或糖